再発又は難治性の濾胞性リンパ腫。
(効能又は効果に関連する注意)
5.1. 本剤による治療は、抗CD20モノクローナル抗体製剤を含む少なくとも2つの標準的な治療が無効又は治療後に再発した患者を対象とすること〔17.1.1、17.1.2参照〕。
5.2. 十分な経験を有する病理医により、Grade1～3Aと診断された患者に投与すること〔17.1.1、17.1.2参照〕。

通常、成人にはモスネツズマブ(遺伝子組換え)として、21日間を1サイクルとし、1サイクル目は1日目に5mg、8日目及び15日目に45mg、2サイクル目以降は1日目に45mgを8サイクルまで皮下投与する。8サイクル終了時に、完全奏効が得られた患者は投与を終了し、また、病勢安定又は部分奏効が得られた患者は、計17サイクルまで投与を継続する。
(用法及び用量に関連する注意)
7.1. 本剤投与による腫瘍崩壊症候群を予防するため、本剤投与時は水分補給を十分に行うこと〔8.7、11.1.5参照〕。
7.2. 本剤投与によるサイトカイン放出症候群があらわれることがあるので、1サイクル目(1、8及び15日目)については、本剤の投与前に、副腎皮質ホルモン剤を投与すること。2サイクル目以降は、本剤の前回投与後にサイトカイン放出症候群があらわれた患者には、サイトカイン放出症候群があらわれなくなるまで、副腎皮質ホルモン剤を前投与すること。また、サイクルによらず、本剤の投与前に、必要に応じて解熱鎮痛剤や抗ヒスタミン剤を投与すること〔1.2、8.1、11.1.1参照〕。
7.3. 本剤投与により次の副作用が発現した場合には、症状、重症度等に応じて、次の基準を目安に、本剤の休薬等を考慮すること。
1). サイトカイン放出症候群:
①. Grade1のサイトカイン放出症候群:次回投与までに症状が回復していることを確認すること。
②. Grade2のサイトカイン放出症候群:次回投与までに症状が回復してから72時間以上経過していることを確認すること。
③. Grade3のサイトカイン放出症候群:次回投与までに症状が回復してから72時間以上経過していることを確認すること(次回投与は5mgとし、入院にて行うことを検討する)。
④. Grade3のサイトカイン放出症候群<再発>、Grade4のサイトカイン放出症候群:本剤の投与を中止すること。
2). 免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群:
①. Grade2の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群:次回投与までに症状が回復してから72時間以上経過していることを確認すること。
②. Grade3の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群:次回投与までに症状が回復してから72時間以上経過していることを確認すること(Grade3の症状が7日を超えて継続する場合は、本剤の投与中止を検討すること)。
③. Grade3の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群<再発>、Grade4の免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群:本剤の投与を中止すること。
3). 血小板減少<50000/mm3未満>:50000/mm3以上になるまで休薬を検討すること。
4). 好中球減少<1000/mm3未満>:1000/mm3以上になるまで休薬を検討すること。
Gradeは米国移植細胞治療学会(ASTCT)コンセンサスに準じる。
7.4. 本剤休薬後の再開時の投与方法に関しては、サイトカイン放出症候群を予防するために、次のとおりとすること。
1). 前回投与日1サイクル目:
①. 前回投与日1サイクル目(1日目)・投与量5mg、前回投与日からの期間が2週間を超える:サイトカイン放出症候群を予防するために、1サイクル目1日目として、1日目に5mg、8日目及び15日目に45mgで投与を再開し(本剤の投与前に、副腎皮質ホルモン剤を投与すること)、2サイクル目以降は、1日目に45mgを投与すること。
②. 前回投与日1サイクル目(8日目)・投与量45mg、前回投与日からの期間が6週間以上:サイトカイン放出症候群を予防するために、1サイクル目8日目として、8日目に5mg、15日目に45mgで投与を再開し(本剤の投与前に、副腎皮質ホルモン剤を投与すること)、2サイクル目以降は、1日目に45mgを投与すること。
③. 前回投与日1サイクル目(15日目)・投与量45mg、前回投与日からの期間が6週間以上:サイトカイン放出症候群を予防するために、2サイクル目1日目として、1日目に5mg、8日目に45mgで投与を再開し(本剤の投与前に、副腎皮質ホルモン剤を投与すること)、投与再開後の最初のサイクルの15日目は、投与せず、3サイクル目以降は、1日目に45mgを投与すること。
2). 前回投与日2サイクル目以降・投与量45mg、前回投与日からの期間が6週間以上:サイトカイン放出症候群を予防するために、1日目に5mg、8日目に45mgで投与を再開し(本剤の投与前に、副腎皮質ホルモン剤を投与すること)、投与再開後の最初のサイクルの15日目は、投与せず、その後は1日目に45mgを投与すること。
前回投与日からの期間が前記より短い場合は、予定されていた用量で投与を再開する。
7.5. 他の抗悪性腫瘍剤との併用について、有効性及び安全性は確立していない。

(警告)
1.1. 本剤は、緊急時に十分対応できる医療施設において、造血器悪性腫瘍の治療に対して、十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される症例についてのみ投与すること。また、治療開始に先立ち、患者又はその家族に有効性及び危険性を十分に説明し、同意を得てから投与すること。
1.2. 重度サイトカイン放出症候群があらわれることがある、また、血球貪食性リンパ組織球症があらわれることがあり、死亡に至る例が報告されているので、特に治療初期は入院管理等の適切な体制下で本剤の投与を行うこと(サイトカイン放出症候群に対する前投与薬の投与等の予防的措置を行うとともに、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと)〔7.2、8.1、8.4、11.1.1参照〕。
1.3. 重度神経学的事象(免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群含む)があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には、製造販売業者が提供する免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと〔8.2、8.3、11.1.2参照〕。

(禁忌)
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(重要な基本的注意)
8.1. サイトカイン放出症候群があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、次の事項に注意すること〔1.2、7.2、11.1.1参照〕。
8.1.1. サイトカイン放出症候群に対する前投与等の予防的措置を行うこと。
8.1.2. 本剤の投与中は、発熱、悪寒、低血圧、頻脈、低酸素症、頭痛等について、観察を十分に行うこと。
8.1.3. サイトカイン放出症候群は投与初期に多く認められることから、1サイクル目の各投与後には患者の状態に応じて入院管理を検討すること(ただし、少なくとも初回の5mg投与開始後48時間は必ず入院管理とすること)。
8.1.4. サイトカイン放出症候群が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること。
8.1.5. サイトカイン放出症候群があらわれることがあるので、緊急時に備えてトシリズマブ(遺伝子組換え)を速やかに使用できるように準備しておくこと。
8.2. 神経学的事象(免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群含む)があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、書字障害、失語症、意識レベル変化、認知能力障害、筋力低下、痙攣発作、脳浮腫等の徴候及び症状を十分に観察すること。免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群が疑われる症状があらわれた場合には、速やかに医療機関を受診するよう患者を指導すること〔1.3、11.1.2参照〕。
8.3. 神経学的事象(免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群含む)として意識レベルの変化、痙攣発作等があらわれることがあるので、自動車の運転等危険を伴う機械を操作する際には十分注意させること〔1.3、11.1.2参照〕。
8.4. 血球貪食性リンパ組織球症があらわれることがあるので、本剤の投与にあたっては、発熱、肝腫大及び血球減少等の徴候及び症状を十分に観察すること〔1.2、11.1.1参照〕。
8.5. 感染症(日和見感染症を含む)が発現又は感染症悪化(日和見感染症悪化を含む)することがあるので、本剤投与前に適切な予防措置を考慮すること。本剤投与中は感染症の発現又は悪化に十分に注意すること〔9.1.1、11.1.3参照〕。
8.6. 腫瘍フレアがあらわれることがあるので、病変部位でのリンパ節腫脹等の発現に十分に注意すること〔11.1.4参照〕。
8.7. 腫瘍崩壊症候群があらわれることがあるので、血清中電解質濃度及び腎機能検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔7.1、11.1.5参照〕。
8.8. 血球減少があらわれることがあるので、治療開始前及び治療期間中は、定期的に血液検査を行うなど、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.6参照〕。
8.9. 本剤の使用にあたっては、モスネツズマブ(遺伝子組換え)点滴静注製剤との取り違えに注意すること。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)
9.1.1. 感染症の既往歴を有する患者:免疫抑制作用により感染症を悪化又は再発させるおそれがある〔8.5、11.1.3参照〕。

(生殖能を有する者)
妊娠する可能性のある女性:妊娠する可能性のある女性には、本剤投与中及び最終投与後3カ月間において避妊する必要性及び適切な避妊法について説明すること〔9.5妊婦の項参照〕。

(妊婦)
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(本剤を用いた生殖発生毒性試験は実施されていないが、本剤は母体のT細胞活性化及びサイトカイン放出を引き起こすことにより妊娠維持を妨げる可能性があり、また、ヒトIgGは胎盤関門を通過することが知られている)〔9.4生殖能を有する者の項参照〕。

(授乳婦)
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(ヒトでの乳汁中移行に関するデータはないが、ヒトIgGは母乳中に移行することが報告されている)。

(小児等)
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(相互作用)
10.2. 併用注意:
1). 治療域の狭いCYP基質(シクロスポリン、シロリムス、タクロリムス等)〔16.7.1参照〕[これらの薬剤の副作用が増強されるおそれがあるので、本剤の投与開始から3サイクル目1日目の投与前まで、並びにサイトカイン放出症候群発現時及び発現後一定期間は、患者の状態を慎重に観察し、副作用の発現に十分注意すること(本剤の投与によりサイトカインが放出され、CYPが抑制されることにより、これらの薬剤の血中濃度が上昇する可能性がある)]。
2). 生ワクチン又は弱毒生ワクチン[接種した生ワクチンの原病に基づく症状が発現した場合には適切な処置を行う(本剤のBリンパ球傷害作用により発病するおそれがある)]。

(適用上の注意)
14.1. 薬剤調製時の注意
14.1.1. 変色、くもり又は粒子が溶液に認められた場合は使用しないこと。
14.1.2. シリンジに移した後は速やかに使用すること。
14.1.3. やむを得ず、速やかに使用せずシリンジを保存する場合は、2～8℃で保存し、24時間以内に使用すること。
14.1.4. 本剤のバイアルは1回使い切りであり、必要量を抜き取った後は残液を適切に廃棄すること。
14.2. 薬剤投与時の注意
14.2.1. 大腿部又は腹部に皮下投与すること。大腿部又は腹部に注射ができない場合は上腕部に皮下投与を選択することもできる。注射部位反応が報告されているので、同一箇所へ繰り返し注射することは避けること。
14.2.2. 皮膚が敏感な部位、皮膚に異常のある部位<傷・発疹・発赤・硬結等>には注射しないこと。

(その他の注意)
15.1. 臨床使用に基づく情報
臨床試験において、モスネツズマブに対する抗体産生が報告されている。

(取扱い上の注意)
外箱開封後は遮光して保存すること。

(保管上の注意)
2～8℃保存。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には本剤の投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1. 重大な副作用
11.1.1. サイトカイン放出症候群(31.3%):異常が認められた場合は、本剤を休薬又は中止し、副腎皮質ホルモン剤、トシリズマブ(遺伝子組換え)の投与等、製造販売業者が提供するサイトカイン放出症候群管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと。また、サイトカイン放出症候群の症状が非定型的又は持続的である場合は、血球貪食性リンパ組織球症を考慮すること。血球貪食性リンパ組織球症があらわれることがあり、死亡に至った例が報告されている。血球貪食性リンパ組織球症が認められた場合は本剤を休薬又は中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと〔1.2、7.2、8.1、8.4参照〕。
11.1.2. 神経学的事象(免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群含む):免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群(頻度不明)、神経毒性(頻度不明)、脳症(頻度不明)等があらわれることがあるので、異常が認められた場合は、本剤を休薬又は中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等、製造販売業者が提供する免疫エフェクター細胞関連神経毒性症候群管理ガイダンス等に従い、適切な処置を行うこと〔1.3、8.2、8.3参照〕。
11.1.3. 感染症:肺炎(5.1%)、菌血症(頻度不明)、敗血症性ショック(頻度不明)等、日和見感染を含む感染症があらわれることがある〔8.5、9.1.1参照〕。
11.1.4. 腫瘍フレア(頻度不明):胸水貯留、病変部位での局所的な痛みや病変部位での局所的な腫脹、腫瘍炎症等を含む腫瘍フレアがあらわれることがある〔8.6参照〕。
11.1.5. 腫瘍崩壊症候群(頻度不明):異常が認められた場合は本剤を休薬又は中止し、適切な処置(生理食塩液、高尿酸血症治療剤等の投与、透析等)を行うとともに、症状が回復するまで患者の状態を十分に観察すること〔7.1、8.7参照〕。
11.1.6. 血球減少:好中球減少(15.2%)、血小板減少(8.1%)、貧血(5.1%)、発熱性好中球減少症(1.0%)等があらわれることがある〔8.8参照〕。
11.2. その他の副作用
1). 皮膚:(10%以上)発疹、(5%以上10%未満)皮膚剥脱、皮膚乾燥、(5%未満)皮膚そう痒症、紅斑。
2). 肝臓:(5%未満)アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加、アラニンアミノトランスフェラーゼ増加。
3). 消化器:(5%以上10%未満)便秘、(5%未満)下痢、悪心。
4). 呼吸器:(5%未満)呼吸困難。
5). 精神神経系:(5%以上10%未満)頭痛、(5%未満)浮動性めまい。
6). 代謝:(5%以上10%未満)低リン血症、(5%未満)低カリウム血症、低マグネシウム血症。
7). その他:(10%以上)注射部位反応(70.7%)、疲労、(5%以上10%未満)悪寒、発熱、(5%未満)C-反応性蛋白増加、筋肉痛、四肢痛、背部痛。

16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
再発又は難治性の非ホジキンリンパ腫患者に本剤1.6～20mgを皮下投与したとき(初回投与時)注1)のモスネツズマブの血清中濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった(外国人データ)。
単回投与時のモスネツズマブの血清中濃度推移(平均値±標準偏差、外国人データ)
注2)用量□1.6mg～▲20mgは用量漸増コホート、◇20mgは用量拡大コホートを示す。
<<図省略>>
単回投与時のモスネツズマブの薬物動態パラメータ(外国人データ)
＜＜表省略＞＞
16.1.2 反復投与
21日間を1サイクルとし、日本人の3L+R/R FL患者に本剤を1サイクル目は1日目に5mg、8日目及び15日目に45mg、2サイクル目以降は1日目に45mg皮下投与したときのモスネツズマブの血清中濃度推移及び1サイクル目の21日間の薬物動態パラメータは次のとおりであった。
また、母集団薬物動態解析に基づき、定常状態における終末相の半減期は16.8日と推定された(外国人データ)。
反復投与時のモスネツズマブの血清中濃度推移(平均値±標準偏差)
<<図省略>>
反復投与時(1サイクル目の21日間)のモスネツズマブの薬物動態パラメータ
＜＜表省略＞＞
注1)本剤の承認された用法及び用量は次のとおりである。
通常、成人にはモスネツズマブ(遺伝子組換え)として、21日間を1サイクルとし、1サイクル目は1日目に5mg、8日目及び15日目に45mg、2サイクル目以降は1日目に45mgを8サイクルまで皮下投与する。8サイクル終了時に、完全奏効が得られた患者は投与を終了し、また、病勢安定又は部分奏効が得られた患者は、計17サイクルまで投与を継続する。
16.2 吸収
母集団薬物動態解析に基づき、本剤のバイオアベイラビリティは0.896と推定された(外国人データ)。
16.7 薬物相互作用
16.7.1 ミダゾラム
生理学的薬物速度論モデルによるシミュレーションにおいて、モスネツズマブの静脈内投与との併用によりミダゾラム(CYP3A基質)の血中濃度が上昇する可能性が示唆された。[10.2参照]

17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 海外第I/II相試験(GO29781試験、用量拡大コホート[F2 FL RP2Dコホート])
再発又は難治性の濾胞性リンパ腫患者94例注1)を対象に、本剤の単剤投与注2)の有効性及び安全性等を検討した。
主要評価項目とされた投与0日後から84日後までの濃度-時間曲線下面積(AUC0-84d)及び第3サイクルの血清中トラフ濃度(Ctrough,C3)について、モスネツズマブ(遺伝子組換え)静脈内投与製剤注3)に対する本剤のAUC0-84d及びCtrough,C3の幾何平均比(90%信頼区間)は、それぞれ1.06(0.92、1.21)及び1.39(1.20、1.61)であり、いずれも90%信頼区間の下限値は非劣性マージン(0.8)を上回った。
副次的評価項目である独立評価機関評価による完全奏効割合は58.5%(95%信頼区間:47.9、68.6)であった。
本剤を投与された94例中86例(91.5%)に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位反応が60.6%(57/94例)、サイトカイン放出症候群が30.9%(29/94例)、疲労が18.1%(17/94例)であった。[5.1、5.2参照]
独立評価機関評価による最良総合効果(2024年2月1日データカットオフ)
＜＜表省略＞＞
17.1.2 国内第I相試験(JO40295試験、3L+FL SCコホート[FLMOON-3試験])
再発又は難治性の濾胞性リンパ腫患者5例注1)を対象に、本剤の単剤投与注2)の有効性及び安全性を検討した。
主要評価項目である独立評価機関評価による完全奏効割合は100%(95%信頼区間:47.8、100)であった。
本剤を投与された5例中5例(100%)に副作用が認められた。主な副作用は、注射部位反応が100%(5/5例)、発熱、発疹及び注入に伴う反応が各40.0%(2/5例)、サイトカイン放出症候群が20.0%(1/5例)であった。[5.1、5.2参照]
独立評価機関評価による最良総合効果(2024年3月4日データカットオフ)
＜＜表省略＞＞
注1)抗CD20モノクローナル抗体製剤を含む2レジメン以上の全身性リンパ腫治療による治療歴を有する患者。なお、組織学的にCD20陽性でGrade1～3Aの濾胞性リンパ腫であることが確認されていることが組入れ要件であった。
注2)21日間を1サイクルとし、1サイクル目は1日目に5mg、8日目及び15日目に45mg、2サイクル目以降は1日目に45mgを皮下投与した。サイクル8時点で完全奏効が得られた患者は投与を終了した。サイクル8時点で病勢安定又は部分奏効が得られた患者は、許容できない毒性又は病勢進行が認められない場合、最大でサイクル17まで投与を継続した。
注3)用量拡大コホートのB11 FL RP2Dコホート。21日間を1サイクルとし、1サイクル目は1日目に1mg、8日目に2mg、15日目に60mg、2サイクル目は1日目に60mg、3サイクル目以降は1日目に30mgを静脈内投与した。サイクル8時点で完全奏効が得られた患者は投与を終了した。サイクル8時点で病勢安定又は部分奏効が得られた患者は、許容できない毒性又は病勢進行が認められない場合、最大でサイクル17まで投与を継続した。

18.1 作用機序
モスネツズマブは、CD3及びCD20に対する二重特異性モノクローナル抗体である。モスネツズマブはT細胞に発現するCD3及びB細胞性腫瘍に発現するCD20に結合することで、T細胞を活性化しCD20陽性の腫瘍細胞を傷害すると考えられる。
18.2 B細胞傷害作用
モスネツズマブは、ヒト末梢血単核球において、B細胞傷害作用を示した(in vitro)。モスネツズマブは、ヒトCD20及びヒトCD3を遺伝子導入したマウス、並びにカニクイザルにおいて、B細胞傷害作用を示した(in vivo)。