悪性神経膠腫。
(効能、効果又は性能に関連する注意)
5.1. 放射線治療とテモゾロミドの治療歴を有する患者を対象とすること。
5.2. 臨床試験に組み入れられた患者の背景(膠芽腫であること、腫瘍部位等)・最大6回の脳穿刺を行う可能性があることについて「17.臨床成績」の項の内容を熟知し、本品の有効性・安全性を十分に理解した上で、ベネフィット・リスクを慎重に検討し、適応患者の選択を行うこと〔17.1.1参照〕。

通常、成人には1回あたり1mL(1×10の9乗PFU)を腫瘍内に投与する。原則として、1回目と2回目は5～14日の間隔、3回目以降は前回の投与から4週間の間隔で投与する。投与は6回までとする。
(用法及び用量又は使用方法に関連する注意)
7.1. 他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合には、テモゾロミドと併用すること。
7.2. 1回あたりの投与量は、脳内の病変全体に対する投与量を示す(2ヵ所以上に投与する場合には、1回投与量を分割して投与すること)。
7.3. 定位脳手術以外により本品を投与した臨床試験成績は得られていない。
7.4. テント下の病変に本品を投与した臨床試験成績は得られていないので、投与手技に伴う合併症等のリスクを考慮した上で、本品の投与の可否を慎重に判断すること。脳幹部の病変への投与はリスクが極めて高いため避けること。

(警告)
1.1. 適正な使用により安全性を確保するため、緊急時に十分対応できる医療施設において、悪性神経膠腫の治療及び脳神経外科手術手技に十分な知識・経験を持ち、かつ製造販売業者が実施する講習会を修了し本品の臨床試験成績及び有害事象等の知識を十分に習得した医師が使用し、本品の投与が適切と判断される症例に対して、臨床検査等によるモニタリングや管理等の適切な対応がなされる体制下で本品を使用すること。
1.2. 患者が本品の有効性及び安全性を理解することが重要であるため、本品に関する臨床試験成績は限られ、それを踏まえた条件及び期限付承認であり、投与のために最大6回の定位脳手術等が行われることのリスクを含めた本品の正確な情報を文書を用いて患者又は家族へ説明し、文書同意を得た上で投与すること。

(禁忌・禁止)
2.1. 再使用禁止。
2.2. 本品の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(重要な基本的注意)
8.1. 本品投与による免疫反応等に伴う症状として本品投与後早期から高頻度に発熱があらわれるため、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.1参照〕。
8.2. 脳浮腫及び脳出血があらわれることがあるため、適宜頭部MRI又は頭部CTを実施するとともに、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.2、11.1.5参照〕。
8.3. 血球減少(白血球数減少、リンパ球数減少、好中球数減少、血小板数減少、貧血)があらわれることがあるため、適宜血液検査を行い、患者の状態を十分に観察すること〔11.1.3参照〕。
8.4. 本品の投与にあたっては、次の事項について文書を用いて患者又は家族へ説明し、文書同意を得た上で投与すること。
・ 疾病の治療における本品の必要性。
・ 本品の有効性及び安全性その他本品の適正な使用のために必要な事項。
・ 本品に関する臨床試験成績は限られていること及びそれを踏まえた条件及び期限付承認であること。
・ 本品投与のために最大6回の定位脳手術等が行われることのリスク。
8.5. 本品は動物由来の原材料を使用して製造されている。動物由来の原材料については安全性確保のためウイルス試験等を実施しているが、動物由来の原材料に起因する感染症伝播のリスクを完全には排除することはできないため、本品の投与に際しては臨床上の必要性を十分に検討すること。
8.6. 本品を使用する際には、適正使用ガイドを必ず参照すること。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(妊婦)
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

(授乳婦)
授乳中の女性に投与する場合は、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

(小児等)
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(相互作用)
10.2. 併用注意:
1). 免疫抑制剤(シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン等)、副腎皮質ホルモン剤<経口剤及び注射剤>(プレドニゾロン<経口剤及び注射剤>等)[本品の効果が減弱するおそれがある(免疫抑制作用により、抗腫瘍免疫惹起による本品の治療効果が減弱する可能性がある)]。
2). 抗ヘルペスウイルス薬(アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル等)[本品の効果が減弱するおそれがある(遺伝子組換え単純ヘルペスウイルス1型である本品の生体内における複製を阻害することにより、本品の治療効果が減弱する可能性がある)]。

(適用上の注意)
14.1. 調製時の注意
本品は遮光して融解し、融解後は速やかに投与すること(やむを得ず融解後保存する場合は、2～8℃で遮光保存し、24時間以内に投与し、残液は適切に廃棄すること)。

(その他の注意)
15.1. 臨床使用に基づく情報
本品の成分に含まれるα47遺伝子及び2つのγ34.5遺伝子を欠失し、大腸菌由来lacZ遺伝子の挿入によりICP6遺伝子を不活化した遺伝子組換え単純ヘルペスウイルス1型(F株由来)は、「遺伝子組換え生物等の使用等の規制による生物の多様性の確保に関する法律(カルタヘナ法)」に基づき第一種使用規程が承認されていることから、本品の使用にあたっては第一種使用規程を遵守する必要があることに留意すること。
15.2. 非臨床試験に基づく情報
動物実験(マウス)で脳室拡大が認められている。

(貯蔵方法及び有効期間等)
19.1. 貯蔵方法
-80℃で保存。

次の副作用・不具合があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1. 重大な副作用
11.1.1. 発熱(89.5%):本品投与後早期から高頻度に発熱があらわれる〔8.1参照〕。
11.1.2. 脳浮腫(15.8%)〔8.2参照〕。
11.1.3. 血球減少(57.9%):白血球数減少(31.6%)、リンパ球数減少(47.4%)、好中球数減少(15.8%)、血小板数減少(15.8%)、貧血(5.3%)があらわれることがある〔8.3参照〕。
11.1.4. 痙攣発作(15.8%)。
11.1.5. 出血(21.1%):頭蓋内腫瘍出血及び処置後出血があらわれることがある[本品投与時の手術手技に伴う事象であるため、有害事象に基づく発現頻度を記載した]〔8.2参照〕。
11.1.6. 感染症(10.5%):創傷感染及び処置後感染があらわれることがある[本品投与時の手術手技に伴う事象であるため、有害事象に基づく発現頻度を記載した]。
11.2. その他の副作用
1). 精神神経系:(10%未満)異常感覚、頭痛。
2). 消化器:(10%以上)嘔吐(57.9%)、悪心(52.6%)。
3). 肝臓:(10%未満)血中ビリルビン増加、γ-GTP増加。
4). その他:(10%以上)創合併症(68.4%)[本品投与時の手術手技に伴う事象であるため、有害事象に基づく発現頻度を記載した]、(10%未満)低アルブミン血症、低ナトリウム血症、INR増加。

16.1 血中濃度及び排出
ウイルス排出試験において、国内第II相試験に組み入れられた患者13例から血液、唾液及び尿を経時的に採取し、定量PCR法を用いてテセルパツレブ投与後のウイルス排出を評価した結果、1例で初回投与当日(初回投与後)の血液検体で陽性と判定されたが、当該患者も含めその他の全検体では陰性の判定であった(陰陽判断基準の検出限界:10コピー/μL DNA抽出液)。
16.2 分布
感受性系統であるA/Jマウスに本品を単回脳内投与した結果、テセルパツレブは投与部位を中心に中枢神経系、三叉神経節、眼球(視神経を含む)にのみ分布した。精巣及び卵巣では検出されなかった。

17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第II相試験(医師主導治験:GD01試験)
放射線治療及びテモゾロミドの治療歴を有し、治療後にも腫瘍が残存又は治療後に再発した病変数が1つの膠芽腫患者を対象に、テセルパツレブの有効性及び安全性を検討することを目的とした非対照、非盲検試験を国内1施設で実施した(2015年4月～2020年4月)。MRI検査において造影剤で増強効果を受ける1.0cm以上の病変を有し、Karnofsky Performance Statusが60%以上の患者を対象とした。脳外転移病変、頭蓋内の複数の悪性神経膠腫病変、脳室・脳幹・後頭蓋窩に存在する又は脳室経由でテセルパツレブを投与しなければならない病変及び上衣下・くも膜下播種を有する病変は対象から除外した。
本試験の用法及び用量は、定位脳手術装置を用いて穿頭手術を実施した後に、1回あたりテセルパツレブ1mL(1×10の9乗PFU)を緩徐に腫瘍内投与し、初回と2回目は1週間(5～14日)間隔、3回目以降は4週間(±2週間)間隔で最大6回(総量として6×10の9乗PFU)投与とした。テモゾロミドとの併用は可能とし、その他の抗悪性腫瘍薬との併用は禁止した。
主要評価項目である1年生存割合について、中間解析時点(2018年6月14日データカットオフ)で中間解析の対象とした13例の1年生存割合注)[95%信頼区間]の結果は92.3[64.0～99.8]%であった。また、2018年12月31日データカットオフ時点では登録患者19例のうち14例で増悪が認められ、無増悪生存期間注)の中央値[95%信頼区間]は4.8[3.6～19.6]ヵ月であった。固形がんに対する免疫療法の効果判定に関するガイドラインに準じて抗腫瘍効果を治験責任医師が評価した結果、最良総合効果は部分奏効が1例、安定が18例であった(奏効割合[95%信頼区間]:5.3[0.1～26.0]%)。さらに、2020年4月22日時点で3例が生存、16例が死亡しており、全生存期間注)の中央値[95%信頼区間]は20.2[14.5～31.4]ヵ月であった。
注)起算日はテセルパツレブ初回投与日
無増悪生存期間のKaplan-Meier曲線(2018年12月31日データカットオフ)
<<図省略>>
全生存期間のKaplan-Meier曲線(2020年4月22日時点)
<<図省略>>
副作用は19例中19例(100%)に認められた。主な副作用は、発熱17例(89.5%)、嘔吐11例(57.9%)、悪心10例(52.6%)、リンパ球数減少9例(47.4%)、白血球数減少6例(31.6%)等であった。
主な有害事象(テセルパツレブとの関連性の有無にかかわらず発現した事象)は次表のとおりであった。[5.2参照]
主な有害事象(9例以上に発現した有害事象又はGrade3以上が2例以上に発現した有害事象)注1)
＜＜表省略＞＞

テセルパツレブは、α47遺伝子及び2つのγ34.5遺伝子を欠失し、大腸菌由来lacZ遺伝子の挿入によりICP6遺伝子を不活化した遺伝子組換え単純ヘルペスウイルス1型(F株由来)である。これら3つの遺伝子はウイルスの正常細胞での複製やDNA合成、免疫回避に必須の遺伝子であり、テセルパツレブはこれらの遺伝子を欠損しているため、腫瘍細胞で選択的に複製し、複製の過程で感染細胞を破壊する殺細胞作用と、その過程で特異的な抗腫瘍免疫が惹起され、免疫を介して抗腫瘍効果を示すと考えられている。