無月経、月経周期異常(稀発月経、多発月経)又は生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整、月経量異常(過少月経、過多月経)、月経困難症、機能性子宮出血、卵巣機能不全症、黄体機能不全による不妊症又は生殖補助医療における黄体補充。
(効能又は効果に関連する注意)
〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉妊娠率や生産率の報告を踏まえると、本剤を含む黄体ホルモン剤と卵胞ホルモン剤の併用で調節卵巣刺激の開始時期の調整を行った場合は、開始時期の調整を行わない場合と比べて、妊娠率や生産率が低下する可能性があるので、このことを患者に説明した上で、本剤の投与の要否は、患者ごとに治療上の必要性を考慮して慎重に判断すること〔15.1参照〕。

クロルマジノン酢酸エステルとして、通常成人1日2～12mgを1～3回に分割経口投与する。生殖補助医療における黄体補充で用いる場合、本剤の投与期間は、新鮮胚移植の場合は採卵後から胚移植日まで、凍結融解胚移植の場合は子宮内膜が十分に厚くなった時点から胚移植日までとし、他の黄体補充法と組み合わせて用いる。

(禁忌)
2.1. 重篤な肝障害・重篤な肝疾患のある患者〔9.3.1参照〕。

(重要な基本的注意)
8.1. 〈効能共通〉クロルマジノン酢酸エステルの投与後に髄膜腫が報告されている。本剤投与中は、頭痛、運動麻痺、視力視野障害、脳神経麻痺、けいれん発作、認知機能変化等の髄膜腫を示唆する症状に注意し、必要に応じて画像検査を実施すること。髄膜腫と診断された場合は本剤の投与中止を検討すること(投与中止後に髄膜腫が縮小した症例が報告されている)〔9.1.2、15.1.2参照〕。
8.2. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整、黄体機能不全による不妊症、生殖補助医療における黄体補充〉本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)
9.1.1. 心疾患のある患者又はその既往歴のある患者:ナトリウム貯留又は体液貯留があらわれることがある。
9.1.2. 髄膜腫又はその既往歴のある患者:髄膜腫や原疾患の状態を踏まえ、本剤投与の必要性を検討すること〔8.1、15.1.2参照〕。

(腎機能障害患者)
9.2.1. 腎疾患のある患者又はその既往歴のある患者:ナトリウム貯留又は体液貯留があらわれることがある。

(肝機能障害患者)
9.3.1. 重篤な肝障害・重篤な肝疾患のある患者:投与しないこと(肝障害・肝疾患を悪化させることがある)〔2.1参照〕。

(妊婦)
9.5.1. 黄体ホルモン剤の使用と先天異常児出産との因果関係は、いまだ確立されたものではないが、心臓・四肢等の先天異常児を出産した母親では、対照群と妊娠初期に黄体又は黄体・卵胞ホルモン剤を使用していた群との間に、有意差があったとの疫学的調査結果が報告されている。
9.5.2. 妊娠期間中に本剤が投与された妊婦より出生した児において、尿道下裂の発現が認められた報告がある。また、動物実験(ラット)でクロルマジノン酢酸エステルを妊娠期間中に経口又は皮下投与した場合、雄胎仔尿道下裂が認められたとの報告がある。

(授乳婦)
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること。

(適用上の注意)
14.1. 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

(その他の注意)
15.1. 臨床使用に基づく情報
15.1.1. 調節卵巣刺激の前周期に低用量卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤を投与した場合の生産率及び継続妊娠率は、投与しなかった場合と比較して低かったとの報告がある〔5.効能又は効果に関連する注意の項参照〕。
15.1.2. 海外の疫学調査において、クロルマジノン酢酸エステルの6カ月間の累積投与量が360mg超の女性では、360mg以下の女性と比較して髄膜腫の発生リスクが高く(ハザード比4.4(95%信頼区間:3.4-5.8))、累積投与量の増加に伴い発生リスクが高くなるとの報告がある。また、クロルマジノン酢酸エステルを使用している女性では、使用していない女性と比較して髄膜腫の発生リスクが高かった(オッズ比3.87(95%信頼区間:3.48-4.30))との報告がある〔8.1、9.1.2参照〕。

(保管上の注意)
室温保存。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1. 重大な副作用
11.1.1. 血栓症(脳血栓症、心血栓症、四肢血栓症等)(0.1%未満)。
11.2. その他の副作用
1). 過敏症:(5%以上又は頻度不明)発疹等。
2). 肝臓:(0.1～5%未満)肝機能異常。
3). 電解質代謝:(0.1%未満)浮腫、体重増加等。
4). 消化器:(5%以上又は頻度不明)食欲不振、悪心・嘔吐、下痢、腹痛等。
5). 子宮:(5%以上又は頻度不明)不正出血、子宮破綻出血、子宮点状出血、経血量変化、下腹部痛等。
6). 乳房:(5%以上又は頻度不明)乳房緊満感、乳房痛等。
7). 精神神経系:(5%以上又は頻度不明)頭痛、(0.1%未満)眠気等。
8). その他:(0.1%未満)倦怠感。
発現頻度は再評価結果時を含む。

16.5 排泄
健康女性に14C-標識クロルマジノン酢酸エステル2mgを投与したとき、72時間以内に5.5%が尿中に排泄され、主な代謝物は3位の水酸化物であった(外国人データ)。

17.1 有効性及び安全性に関する試験
〈月経量異常(過多月経)、月経困難症、機能性子宮出血、卵巣機能不全症〉
17.1.1 臨床試験
再評価結果における有効性評価対象例は20例であり、有効率は85.0%(17例)であった。
表1 臨床成績
＜＜表省略＞＞

18.1 作用機序
標的臓器(子宮内膜等)の細胞内に存在する特定のレセプター蛋白を介して発揮される。すなわち、細胞内のレセプター蛋白と結合してその立体構造を変え、DNAの特定領域に結合する。
その部位の遺伝子が活性化されて特定のmRNAが生成され、特異蛋白の合成が起こり、ホルモン効果が発揮される。
18.2 女性ホルモン作用
ウサギの試験において黄体ホルモン作用を有するが、幼若雌性マウス(dds系)において卵胞ホルモン作用は認められない。