磁気共鳴コンピューター断層撮影における次記造影:1)脳・脊髄造影、2)躯幹部・四肢造影。
(効能又は効果に関連する注意)
ガドリニウム造影剤を複数回投与した患者において、非造影T1強調MR画像上、小脳歯状核、淡蒼球等に高信号が認められたとの報告や脳の剖検組織からガドリニウムが検出されたとの報告があるので、ガドリニウム造影剤を用いた検査の必要性を慎重に判断すること。

通常、成人及び小児には、本剤0.1mL/kgを静脈内投与する。

(警告)
1.1. 本剤を髄腔内に投与すると重篤な副作用を発現するおそれがあるので、髄腔内には投与しないこと〔14.1.1参照〕。
1.2. 重篤な腎障害のある患者では、ガドリニウム造影剤による腎性全身性線維症の発現のリスクが上昇することが報告されているので、腎障害のある患者又は腎機能低下しているおそれのある患者では、十分留意すること〔9.2.1-9.2.3、11.1.2参照〕。

(禁忌)
本剤の成分又はガドリニウム造影剤に対し過敏症の既往歴のある患者。

(重要な基本的注意)
8.1. 本剤の投与にあたっては、気管支喘息等のアレルギー体質等について十分な問診を行うこと〔9.1.2-9.1.5参照〕。
8.2. ショック、アナフィラキシー等の重篤な副作用が発現することがあるので、本剤の投与にあたっては、救急処置の準備を行うこと。また、投与開始より1時間～数日後にも遅発性副作用(発熱、発疹、悪心、血圧低下、呼吸困難等)があらわれることがあるので、投与後も患者の状態を十分に観察すること。患者に対して、発熱、発疹、悪心、血圧低下、呼吸困難等の症状があらわれた場合には速やかに主治医等に連絡するよう指導するなど適切な対応をとること〔11.1.1参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)
9.1.1. 一般状態の極度に悪い患者:診断上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと。
9.1.2. 気管支喘息の患者:診断上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと(ショック、アナフィラキシーがあらわれることがあり、また、喘息発作を誘発することがある)〔8.1、11.1.1参照〕。
9.1.3. アレルギー性鼻炎、発疹、じん麻疹等を起こしやすいアレルギー体質を有する患者〔8.1参照〕。
9.1.4. 両親、兄弟に気管支喘息、アレルギー性鼻炎、発疹、じん麻疹等を起こしやすいアレルギー体質を有する患者〔8.1参照〕。
9.1.5. 薬物過敏症の既往歴のある患者〔8.1参照〕。
9.1.6. 既往歴を含めて、痙攣、てんかん及びその素質のある患者:類薬で痙攣が報告されている。

(腎機能障害患者)
9.2.1. 重篤な腎障害のある患者:診断上やむを得ないと判断される場合を除き、投与しないこと(本剤の主要排泄経路であり、排泄遅延と腎機能を悪化させるおそれがあり、臨床試験では除外されている)〔1.2、11.1.2、16.6.1参照〕。
9.2.2. 長期透析が行われている終末期腎障害、eGFRが30mL/min/1.73㎡未満の慢性腎障害(eGFR(estimated glomerular filtration rate):推算糸球体ろ過値)、急性腎障害<重篤な腎障害を除く>の患者:本剤の投与を避け、他の検査法で代替することが望ましい(ガドリニウム造影剤による腎性全身性線維症の発現のリスクが上昇することが報告されている)〔1.2、11.1.2参照〕。
9.2.3. 腎障害<重篤な腎障害を除く>のある患者又は腎機能低下<重篤な腎障害を除く>しているおそれのある患者:患者の腎機能を十分に評価した上で慎重に投与すること〔1.2、11.1.2、16.6.1参照〕。

(妊婦)
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、診断上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

(授乳婦)
診断上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(動物実験(ラット)で乳汁中に移行することが報告されている)。

(高齢者)
患者の状態を十分に観察しながら慎重に投与すること(一般に生理機能が低下している)。

(適用上の注意)
14.1. 薬剤投与時の注意
14.1.1. 髄腔内投与は行わないこと〔1.1参照〕。
14.1.2. 静脈内投与により血管痛、静脈炎があらわれることがある。
14.1.3. 誤って血管外に造影剤を漏出させた場合には、発赤、腫脹、水疱、疼痛等があらわれることがあるので、注入時に十分注意すること。
14.2. 薬剤投与後の注意
1回の検査にのみ使用し、余剰の溶液は廃棄すること。

(アムベルビスト静注シリンジの取扱い方法)
本剤の注入法について、自動注入器及び用手注入による方法を示す。
1). 共通の手順
①. 開封部よりシールをはがし、シリンジ本体を取り出す。
・ 破損や液漏れの有無、プランジャーがしっかり装着されているかを確認し、異常が認められた場合には使用しない。
・ 電子レンジおよび湿式・温水中での加温はしない。
②. キャップを添付文書の図の矢印の方向に回転させて取り外す(キャップは、三方活栓、延長チューブ等に装着する直前まで取り外さない)。
キャップが取り外しづらい場合は、キャップを深めに握って回転させる。
・ キャップを取り外す際、薬液が飛び散る可能性があるので、注意する。
2). 自動注入器による注入法
自動注入器用延長チューブを速やかに装着する。
・ 自動注入器用延長チューブにはシリンジ本体をしっかり保持した状態で装着する。
①. 自動注入器用延長チューブは、耐圧・ロック式のものを使用する。
②. 自動注入器への装着は、自動注入器メーカーの取扱い説明書を参照する。
3). 用手注入による注入法
①. 投与前にはあらかじめエア抜きを実施する。
・ 同様に、三方活栓、延長チューブ内のエア抜きを実施する。
②. 三方活栓、延長チューブ等は速やかに装着する。
・ 接続に際し、少し抵抗を感じた時点で締め込みを止める。
締め込み過ぎはロック部分の破損につながるおそれがあるので、注意する。
③. シリンジ本体をしっかり保持してプランジャーを押す。

(保管上の注意)
室温保存。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1. 重大な副作用
11.1.1. ショック、アナフィラキシー(いずれも頻度不明):ショック、アナフィラキシー(血圧低下、呼吸困難、意識消失、咽頭浮腫・喉頭浮腫、顔面浮腫、呼吸停止、心停止等)があらわれることがある〔8.2、9.1.2参照〕。
11.1.2. 腎性全身性線維症(Nephrogenic Systemic Fibrosis、NSF)(頻度不明):外国において、重篤な腎障害のある患者への類薬の投与後に、腎性全身性線維症を発現した症例が報告されているので、投与後も観察を十分に行い、皮膚そう痒、皮膚腫脹、皮膚硬化、関節硬直、筋力低下等の異常の発生には十分留意すること〔1.2、9.2.1-9.2.3参照〕。
11.2. その他の副作用
1). 精神神経系:(1%未満)浮動性めまい、頭痛。
2). 投与部位:(1%未満)注射部位反応。

16.1 血中濃度
日本人健康成人男性に本剤0.01注)、0.03注)及び0.1注)mmol Gd/kgを単回静脈内投与したときの血漿中ガドリニウム(Gd)濃度推移及び薬物動態パラメータは次のとおりであった。また、本剤0.01注)～0.1注)mmol Gd/kgの用量範囲で、Gdの曝露量は用量に比例した増加を示した。
<<図省略>>
＜＜表省略＞＞
健康成人及び腎機能が正常な造影MRI検査が適応となる患者に本剤0.04注)mmol Gd/kgを単回静脈内投与したときの母集団薬物動態モデルに基づき推定したGdの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
＜＜表省略＞＞
16.3 分布
ガドクアトランは静脈内投与後、速やかに血管から細胞外液へ移行する。血漿タンパク結合率は0.8%であった(in vitro)。
16.4 代謝
臨床試験において、血漿及び尿中にガドクアトランの代謝物及びフリー体のGdは検出されていない(外国人データ)。
16.5 排泄
日本人健康成人男性17例に本剤0.01注)～0.1注)mmol Gd/kgを単回静脈内投与したとき、投与12時間後までに投与量の約90%が尿中に排泄された。全身クリアランスが腎クリアランス及びイヌリンクリアランスと同程度であったことから、ガドクアトランは、主に糸球体ろ過により未変化体として尿中に排泄されると考えられる。なお、外国人健康成人男性30例に0.025注)～0.2注)mmol Gd/kgを単回静脈内投与したときの糞中の排泄率は1%未満であった。
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害患者
軽度(eGFR:60～89mL/min/1.73m2、8例)及び中等度(eGFR:30～59mL/min/1.73m2、7例)腎機能障害患者に本剤0.1注)mmol Gd/kgを単回静脈内投与したところ、軽度及び中等度腎機能障害患者のAUCはそれぞれ腎機能正常者(eGFR:90mL/min/1.73m2以上、8例)の1.3倍及び1.7倍であった。また、有効半減期の幾何平均値は、腎機能正常者では2.6時間であったのに対し、軽度の腎機能障害患者では3.0時間、中等度の腎機能障害患者では4.1時間であり、腎機能の低下に伴い、ガドクアトランの消失の遅延が認められた。軽度及び中等度腎機能障害患者において、投与24時間後までに投与量の約90%が尿中に排泄された(外国人データ)。
16.6.2 小児
0～18歳未満の小児患者92例に本剤0.04注)mmol Gd/kgを単回静脈内投与したときの母集団薬物動態モデルに基づき推定したGdの薬物動態パラメータは次のとおりであった。
＜＜表省略＞＞
注)本剤の承認用量は、0.1mL/kgである。本剤0.1mL/kgはガドリニウムとして0.04mmol Gd/kg(ガドクアトランとして0.01mmol/kg)に相当する。

17.1 有効性及び安全性に関する試験
〈脳・脊髄造影〉
17.1.1 国際共同第III相比較試験
脳・脊髄病変を有する又は有することが疑われ、造影MRI検査が適応となる成人患者303例(うち日本人32例)の造影MRIにおいて、本剤0.04注1)mmol Gd/kg及び対照薬注2)をクロスオーバーで投与した。276例(うち日本人31例)注3)におけるMRI検査での造影効果、辺縁明瞭度及び内部構造のスコアは次表のとおりであった。3つのスコアにおいて3名全員の読影医による評価で、対照薬と本剤のスコアの差(対照薬-本剤)の95%信頼区間の上限が非劣性限界値(0.35)を下回ったことから、本剤の対照薬に対する非劣性が示された。
＜＜表省略＞＞
副作用は299例中15例(5.0%)に認められた。主な副作用は、浮動性めまい5例(1.7%)、熱感3例(1.0%)、頭痛2例(0.7%)、そう痒症2例(0.7%)、錯感覚2例(0.7%)であった。
〈躯幹部・四肢造影〉
17.1.2 国際共同第III相比較試験
頭頸部、胸部、腹部、骨盤又は四肢の病変を有する又は有することが疑われ、造影MRI検査が適応となる成人患者405例(うち日本人48例)の造影MRIにおいて、本剤0.04注1)mmol Gd/kg及び対照薬注2)をクロスオーバーで投与した。378例(うち日本人47例)注3)におけるMRI検査での造影効果、辺縁明瞭度及び内部構造のスコアは次表のとおりであった。3つのスコアにおいて3名全員の読影医による評価で、対照薬と本剤のスコアの差(対照薬-本剤)の95%信頼区間の上限が非劣性限界値(0.35)を下回ったことから、本剤の対照薬に対する非劣性が示された。
＜＜表省略＞＞
副作用は398例中16例(4.0%)に認められた。主な副作用は、頭痛5例(1.3%)、悪心3例(0.8%)、嘔吐2例(0.5%)、浮動性めまい2例(0.5%)であった。
〈小児の脳・脊髄造影及び躯幹部・四肢造影〉
17.1.3 国際共同第I/III相非盲検試験
造影MRI検査が適応となる小児患者(0～18歳未満)93例(うち日本人19例)の造影MRIにおいて、本剤0.04注1)mmol Gd/kgを投与した。探索的に検討した造影効果、辺縁明瞭度、内部構造等のスコアの結果から、小児におけるガドクアトランの描出能が示唆された。
副作用は93例中5例(5.4%)に認められ、発熱、過敏症、血小板数減少、紅斑、発疹が各1例(1.1%)であった。
注1)ガドリニウムとしての投与量。なお、本剤0.1mL/kgはガドリニウムとして0.04mmol Gd/kg(ガドクアトランとして0.01mmol/kg)に相当する。
注2)ガドブトロール0.1mmol Gd/kg、ガドテル酸メグルミン0.1mmol Gd/kg又はガドテリドール0.1mmol Gd/kgのいずれか
注3)盲検読影が可能な造影MRI又は造影MRA画像が得られ、本剤及び対照薬それぞれの投与前後の画像が評価可能である被験者での評価例数

18.1 測定法
本剤は常磁性のGd3+を含む環状構造の非イオン性ガドリニウムキレート4分子を有する四量体であり、水素原子核の緩和時間を短縮させることにより、磁気共鳴画像の信号強度を上昇させる。