C型慢性肝炎、C型代償性肝硬変又はC型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善。
(効能又は効果に関連する注意)
5.1. 本剤の使用に際しては、HCV RNAが陽性であることを確認すること。

〈未治療又は前治療歴のないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉
〈C型非代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉
通常、成人には、1日1回1錠(ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg)を12週間経口投与する。
〈前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉
リバビリンとの併用において、通常、成人には、1日1回1錠(ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg)を24週間経口投与する。
(用法及び用量に関連する注意)
7.1. 〈共通〉肝予備能、臨床症状等を観察し、適切な用法・用量を選択すること〔17.1.1、17.1.2、17.1.3参照〕。
7.2. 〈共通〉本剤は、有効成分としてソホスブビル及びベルパタスビルを含有した配合錠であるので、本剤の有効成分であるソホスブビルを含む製剤と併用しないこと。
7.3. 〈未治療又は前治療歴のないC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉国内臨床試験は、未治療又はNS5A阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤若しくはNS5Bポリメラーゼ阻害剤の前治療歴(インターフェロン併用NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤による治療歴はNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤による前治療歴として取り扱わない)のない患者を対象に本剤の有効性及び安全性の検討を目的として実施された〔17.1.3参照〕。
7.4. 〈前治療歴を有するC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善〉国内臨床試験は、NS5A阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤又はNS5Bポリメラーゼ阻害剤の前治療歴を有する患者を対象に本剤の有効性及び安全性の検討を目的として実施された〔17.1.1参照〕。

(警告)
本剤は、ウイルス性肝疾患の治療に十分な知識・経験を持つ医師のもとで、本剤の投与が適切と判断される患者に対してのみ投与すること。

(禁忌)
2.1. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2.2. 重度腎機能障害(eGFR<30mL/分/1.73㎡)又は透析を必要とする腎不全の患者〔9.2.1、16.6.1参照〕。
2.3. 次の薬剤を投与中の患者:カルバマゼピン投与中、フェニトイン投与中、フェノバルビタール投与中、リファンピシン投与中、セイヨウオトギリソウ<セント・ジョーンズ・ワート>含有食品摂取中〔10.1、16.7.2参照〕。

(重要な基本的注意)
8.1. 〈共通〉本剤とアミオダロンをやむを得ず併用する場合には、患者又はその家族に対して併用投与により徐脈等の重篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明するとともに、アミオダロンの併用投与により不整脈の徴候又は症状(失神寸前の状態又は失神、浮動性めまい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等)が認められた場合には速やかに担当医師に連絡するよう指導すること。また、本剤とアミオダロンをやむを得ず併用する場合には、併用投与開始から少なくとも3日間は入院下で適切に心電図モニタリングを実施し、アミオダロンの併用投与時、退院後少なくとも2週間は患者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと。なお、アミオダロンを長期間投与した際の血漿からの消失半減期は19～53日と極めて長いため、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、患者又はその家族に対して投与により徐脈等の重篤な不整脈が発現するリスクがあること等を十分説明するとともに、本剤投与前にアミオダロン投与中止の患者にも不整脈の徴候・症状(失神寸前状態又は失神、浮動性めまい、ふらつき、倦怠感、脱力、極度の疲労感、息切れ、胸痛、錯乱、記憶障害等)がある際は速やかに担当医師に連絡するよう指導し、また、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、投与開始から少なくとも3日間は入院下で適切に心電図モニタリングを実施し、本剤の投与開始前にアミオダロンの投与を中止した患者に対しても、退院後少なくとも2週間は患者又はその家族等が心拍数を連日確認し、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと〔10.2参照〕。
8.2. 〈共通〉B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者(HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性又はHBs抗原陰性かつHBs抗体陽性)において、C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルス再活性化が報告されているので、本剤投与に先立って、B型肝炎ウイルス感染の有無を確認すること〔9.1.1参照〕。
8.3. 〈共通〉高血圧があらわれることがあるので、投与中は血圧の推移等に十分注意すること〔11.1.1参照〕。
8.4. 〈共通〉C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、ワルファリンやタクロリムスの増量、低血糖によりインスリン等の糖尿病治療薬の減量が必要となった症例が報告されており、本剤による抗ウイルス治療に伴い、使用中の併用薬の用量調節が必要になる可能性があるので、特にワルファリン、タクロリムス等の肝臓で代謝される治療域の狭い薬剤や糖尿病治療薬を使用している患者に本剤を開始する場合には、原則、処方医に連絡するとともに、頻回にPT-INRや頻回に血中薬物濃度、頻回に血糖値のモニタリングを行うなど患者の状態を十分に観察すること。
8.5. 〈リバビリンとの併用の場合〉投与開始前にヘモグロビン量が12g/dL以上であることを確認すること(貧血があらわれることがあるので、ヘモグロビン量を定期的に測定するなど観察を十分に行うこと)〔11.1.3参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)
9.1.1. B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者:B型肝炎ウイルス感染の患者又は既往感染者(HBs抗原陰性かつHBc抗体陽性又はHBs抗原陰性かつHBs抗体陽性)に本剤を投与する場合は、HBV DNA量等のB型肝炎ウイルスマーカーのモニタリングを行うなど、B型肝炎ウイルス再活性化の徴候や症状の発現に注意すること(C型肝炎直接型抗ウイルス薬を投与開始後、C型肝炎ウイルス量が低下する一方B型肝炎ウイルス再活性化が報告されている)〔8.2参照〕。

(腎機能障害患者)
9.2.1. 重度腎機能障害(eGFR<30mL/分/1.73㎡)又は透析を必要とする腎不全の患者:投与しないこと〔2.2、16.6.1参照〕。

(生殖能を有する者)
〈リバビリンとの併用の場合〉生殖能を有する者:妊娠していないことを確認するため、治療開始に先立ち、妊娠検査を実施すること〔9.5.1参照〕。

(妊婦)
9.5.1. 〈リバビリンとの併用の場合〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、投与しないこと(本剤と併用投与するリバビリンの動物実験で催奇形性及び胚・胎仔致死作用が認められている)〔9.4生殖能を有する者の項参照〕。
9.5.2. 〈リバビリンと併用しない場合〉妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。ソホスブビルの動物実験(ラット及びウサギ)、及びベルパタスビルの動物実験(マウス、ラット及びウサギ)において胚・胎仔発生に対する影響は見られていない。

(授乳婦)
9.6.1. 〈リバビリンとの併用の場合〉リバビリンとの併用の場合、授乳を避けさせること(動物実験(ラット)で、リバビリンの乳汁中への移行が認められている)。
9.6.2. 〈リバビリンと併用しない場合〉リバビリンと併用しない場合、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(動物実験(ラット)で、ソホスブビルの主要代謝物であるGS-331007の乳汁中への移行が認められており、ベルパタスビルの乳汁中への移行が認められている)。

(小児等)
小児等を対象とした臨床試験は実施していない。

(高齢者)
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に生理機能が低下しており、既往歴や合併症を伴っていることが多くみられる)。

(相互作用)
ソホスブビル及びベルパタスビルはトランスポーター(P糖蛋白(P-gp)、乳癌耐性蛋白(BCRP))の基質である〔16.7.1、16.7.2参照〕。
10.1. 併用禁忌:
リファンピシン<リファジン>〔2.3、16.7.2参照〕、カルバマゼピン<テグレトール>、フェニトイン<アレビアチン>、フェノバルビタール<フェノバール>〔2.3、16.7.2参照〕、セイヨウオトギリソウ<セント・ジョーンズ・ワート>含有食品〔2.3参照〕[ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある(これらの薬剤のP-gp及びCYPの誘導作用により、ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下するおそれがある)]。
10.2. 併用注意:
1). 制酸剤(水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム等)[ベルパタスビルの血漿中濃度が低下しベルパタスビルの効果が減弱するおそれがある(ベルパタスビルの溶解性は胃内pHの上昇により低下するので、胃内pHを上昇させる薬剤との併用によりベルパタスビルの血漿中濃度が低下する)]。
2). H2受容体拮抗剤(ファモチジン等)〔16.7.2参照〕[ベルパタスビルの血漿中濃度が低下しベルパタスビルの効果が減弱するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、H2受容体拮抗剤を本剤と同時に投与又は本剤投与と12時間の間隔をあけて投与すること(ベルパタスビルの溶解性は胃内pHの上昇により低下するので、胃内pHを上昇させる薬剤との併用によりベルパタスビルの血漿中濃度が低下する)]。
3). プロトンポンプ阻害剤(オメプラゾール等)〔16.7.2参照〕[ベルパタスビルの血漿中濃度が低下しベルパタスビルの効果が減弱するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、本剤の食後投与後、プロトンポンプ阻害剤を4時間の間隔をあけてオメプラゾール換算量として20mgを投与すること(ベルパタスビルの溶解性は胃内pHの上昇により低下するので、胃内pHを上昇させる薬剤との併用によりベルパタスビルの血漿中濃度が低下する)]。
4). アミオダロン〔8.1参照〕[徐脈等の不整脈があらわれるおそれがあり、海外の市販後においてソホスブビル含有製剤とアミオダロンの併用により死亡例も報告されていることから、本剤とアミオダロンの併用は可能な限り避けること(ただし、やむを得ず本剤とアミオダロンを併用する場合は、不整脈の徴候の発現等に注意して十分に観察し、異常が認められた場合には適切な対応を行うこと)。また、β遮断剤投与中の患者、又は心疾患、重度肝疾患を有する患者では、アミオダロンの併用により徐脈等の不整脈の発現リスクが増加するおそれがある(機序は不明である)]。
5). ジゴキシン〔16.7.2参照〕[ジゴキシンの血漿中濃度が上昇するおそれがあるため、本剤と併用する場合は、ジゴキシンの血中濃度のモニタリングを行うなど慎重に投与すること(ベルパタスビルの腸管でのP-gpの阻害作用により、ジゴキシンの血漿中濃度が増加する)]。
6). リファブチン〔16.7.2参照〕[ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある(リファブチンのP-gp及びCYP誘導作用により、ソホスブビル及びベルパタスビルの血漿中濃度が低下するおそれがある)]。
7). エファビレンツ〔16.7.2参照〕[ベルパタスビルの血漿中濃度が低下し本剤の効果が減弱するおそれがある(エファビレンツのP-gp及びCYP誘導作用により、ベルパタスビルの血漿中濃度が低下するおそれがある)]。
8). テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を含有する製剤〔16.7.2参照〕[テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩を含有する製剤と本剤との併用により、テノホビルの血漿中濃度が上昇する(作用機序は不明であるが、テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩が基質となるP-gp及びBCRPに対するベルパタスビルの阻害作用が関与すると考えられる)]。
9). ロスバスタチン〔16.7.2参照〕[ロスバスタチンの血漿中濃度が上昇し横紋筋融解症を含むミオパチーの発現リスクが高くなるおそれがある(ベルパタスビルのBCRP及びOATP阻害作用により、ロスバスタチンの血漿中濃度が増加する)]。
10). アトルバスタチン〔16.7.2参照〕[アトルバスタチンの血漿中濃度が上昇し横紋筋融解症を含むミオパチーの発現リスクが高くなるおそれがある(ベルパタスビルのP-gp、BCRP及びOATP阻害作用により、アトルバスタチンの血漿中濃度が増加する)]。
11). ダビガトラン[本剤と併用する場合は、ダビガトランの血漿中濃度が増大するおそれがあるので、血液凝固に関する検査値のみならず、出血や貧血等患者の状態を十分に観察すること(ベルパタスビルのP-gp阻害作用により、ダビガトランの血漿中濃度が増加する)]。

(過量投与)
過量投与時、ベルパタスビルは血漿蛋白との結合率が高いため血液透析により除去できる可能性は低いが、循環血液中のソホスブビルの主要代謝物であるGS-331007は、血液透析により53%が除去される(ソホスブビル400mgを投与した場合、4時間の血液透析により投与量換算で約18%)〔16.3、16.4、16.6.1参照〕。

(適用上の注意)
14.1. 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

(保管上の注意)
室温保存。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1. 重大な副作用
11.1.1. 〈共通〉高血圧(頻度不明):収縮期血圧180mmHg以上又は拡張期血圧110mmHg以上に至った例も報告されている〔8.3参照〕。
11.1.2. 〈共通〉脳血管障害(頻度不明):脳梗塞、脳出血等の脳血管障害があらわれることがある。
11.1.3. 〈リバビリンとの併用の場合〉貧血(21.7%)〔8.5参照〕。
11.2. その他の副作用
1). 〈リバビリンとの併用の場合〉
①. 〈リバビリンとの併用の場合〉感染:(5%未満)咽頭炎。
②. 〈リバビリンとの併用の場合〉神経系:(5%以上10%未満)頭痛。
③. 〈リバビリンとの併用の場合〉循環器:(頻度不明)徐脈。
④. 〈リバビリンとの併用の場合〉消化器:(5%未満)悪心、口内炎。
⑤. 〈リバビリンとの併用の場合〉皮膚:(5%未満)皮膚そう痒症、発疹、(頻度不明)血管性浮腫。
⑥. 〈リバビリンとの併用の場合〉その他:(5%未満)倦怠感。
2). 〈リバビリンと併用しない場合〉
①. 〈リバビリンと併用しない場合〉神経系:(5%未満)頭痛。
②. 〈リバビリンと併用しない場合〉循環器:(頻度不明)徐脈。
③. 〈リバビリンと併用しない場合〉皮膚:(5%未満)発疹、(頻度不明)血管性浮腫。

16.1 血中濃度
16.1.1 健康成人における薬物動態
日本人健康成人被験者20例に、本剤を食後経口投与注)したときのソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態パラメータを表1に示す。日本人の薬物動態は、外国人と類似していた。
表1 日本人健康成人被験者に本剤を食後投与したときの薬物動態パラメータ(定常状態)
＜＜表省略＞＞
注)本剤とvoxilaprevir(国内未承認)の併用投与
16.1.2 HCV感染症患者における薬物動態
C型非代償性肝硬変被験者(Child-Pugh分類B又はC)における母集団薬物動態解析では、定常状態におけるAUC0-24及びCmaxの平均値(変動係数)は、ソホスブビル(79例)でそれぞれ3474ng・h/mL(33.0%)、1082ng/mL(38.9%)、GS-331007(102例)でそれぞれ13947ng・h/mL(24.5%)、971ng/mL(31.4%)、ベルパタスビル(102例)でそれぞれ3013ng・h/mL(75.6%)、193ng/mL(90.5%)であった。
C型慢性肝炎及びC型代償性肝硬変被験者における母集団薬物動態解析では、定常状態におけるAUC0-24及びCmaxの平均値(変動係数)は、ソホスブビル(88例)でそれぞれ2028ng・h/mL(43.3%)、802ng/mL(50.6%)、GS-331007(117例)でそれぞれ13702ng・h/mL(23.3%)、850ng/mL(26.4%)、ベルパタスビル(117例)でそれぞれ4873ng・h/mL(55.8%)、473ng/mL(67.9%)であった。いずれの集団においても、ソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態に対する年齢、性別、BMI、代償性肝硬変の有無又は前治療の影響は認められなかった。
16.2 吸収
16.2.1 食事の影響
外国人健康成人被験者30例に、本剤を空腹時及び食後に単回経口投与したときの、ソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態パラメータを表2に示す。
表2 外国人健康成人被験者に本剤を空腹時及び食後に単回投与したときの薬物動態パラメータ
＜＜表省略＞＞
16.3 分布
ソホスブビルのヒト血漿蛋白結合率は61～65%、GS-331007のヒト血漿蛋白結合率は3.1～7.2%であった。ベルパタスビルのヒト血漿蛋白結合率は99.5%を上回った。[13.参照]
16.4 代謝
本剤の有効成分であるベルパタスビルは、経口投与後、その大部分は未変化体として血中に存在する。もう一方の有効成分であるソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型(GS-461203)に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、ヒトの血中からGS-461203は検出されていない。ソホスブビルは、経口投与後、速やかに代謝を受け、大部分が非活性の主要代謝物(GS-331007)として血中に存在する。[13.参照]
16.5 排泄
14C標識ソホスブビル400mgを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、ソホスブビルは速やかに吸収され、ヌクレオシド誘導体であるGS-331007として主に尿中に排泄され、尿中、糞中及び呼気中にそれぞれ80%、14%及び2.5%排泄された。(外国人のデータ)
14C標識ベルパタスビル100mgを健康成人男性被験者に単回経口投与したとき、糞中及び尿中にそれぞれ94%及び0.4%排泄され、糞中には主に未変化体で排泄された。(外国人のデータ)
16.6 特定の背景を有する患者
16.6.1 腎機能障害を有する被験者における薬物動態
HCV感染を伴わない腎機能障害を有する被験者にソホスブビル400mgを単回経口投与したとき、腎機能正常被験者(eGFR>80mL/分/1.73m2)に比して、軽度(eGFR≧50かつ≦80mL/分/1.73m2)、中等度(eGFR≧30かつ<50mL/分/1.73m2)又は重度(eGFR<30mL/分/1.73m2)の腎機能障害を有する被験者では、ソホスブビルのAUC0-infはそれぞれ61%、107%、171%高く、GS-331007のAUC0-infはそれぞれ55%、88%、451%高かった。また、血液透析を要する末期腎不全の被験者では、腎機能正常被験者に比して、ソホスブビルのAUC0-infは、透析1時間前投与で28%、透析1時間後投与で60%高かったのに対し、GS-331007のAUC0-infは、透析1時間前投与で1280%、透析1時間後投与で2070%高い値を示した。末期腎不全の被験者ではGS-331007の除去には血液透析が必要であり、4時間の血液透析で投与量の約18%のGS-331007が除去された。(外国人のデータ)
HCV感染を伴わない重度腎機能障害を有する被験者[クレアチニン・クリアランス(CLcr)<30mL/分]に、ベルパタスビル100mgを単回経口投与したときのベルパタスビルの薬物動態は、腎機能正常被験者(CLcr≧90mL/分)に比し、臨床的に重要な差は認められなかった(AUC0-inf:約50%増加)。(外国人のデータ)[2.2、13.参照]
16.6.2 肝機能障害を有する被験者における薬物動態
中等度又は重度肝機能障害(Child-Pugh分類B又はC)を有するHCV感染症被験者に対し、ソホスブビル400mgを7日間投与したとき、肝機能正常被験者に比し、ソホスブビルのAUC0-24はそれぞれ126%、143%高く、GS-331007のAUC0-24はそれぞれ18%、9%高かった。(外国人のデータ)
HCV感染を伴わない中等度又は重度肝機能障害を有する被験者(Child-Pugh分類B又はC)に対し、ベルパタスビル100mgを単回投与したとき、ベルパタスビルのAUCinfは肝機能正常被験者に比し、中等度肝機能障害被験者で17%低く、重度肝機能障害被験者で13%高かった。(外国人のデータ)
16.7 薬物相互作用
16.7.1 In vitro試験成績
ソホスブビル及びベルパタスビルはともにトランスポーターであるP-gp及びBCRPの基質である。In vitroでベルパタスビルはCYP2B6、CYP2C8及びCYP3A4により弱い代謝を受ける。P-gp及びBCRPの阻害剤との併用によりソホスブビル及びベルパタスビルの腸管内での吸収が増加し、強力なP-gp及びBCRP誘導剤、並びに中等度又は強力なCYP2B6、CYP2C8又はCYP3A4の誘導剤との併用により減少する可能性がある。さらに、ベルパタスビルはP-gp、BCRP、OATP1B1及びOATP1B3に対する阻害作用を有するため、これらの基質となる薬剤との併用により、それら薬剤の腸管内での吸収を増加させる可能性がある。
ソホスブビル及びベルパタスビルはCYP又はUGT1A1に対して阻害作用及び誘導作用を有さない。[10.参照]
16.7.2 臨床薬物相互作用試験
薬物相互作用試験の結果を次の表3及び表4に示す。(外国人のデータ)[2.3、10.2参照]
表3 ソホスブビル、GS-331007及びベルパタスビルの薬物動態に及ぼす併用薬の影響a
＜＜表省略＞＞
表4 併用薬の薬物動態に及ぼすソホスブビル、ベルパタスビル及び本剤の影響a
＜＜表省略＞＞

17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内試験成績(第3相試験)
C型肝炎直接型抗ウイルス薬(DAA)による治療歴を有するジェノタイプ1又は2のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変患者を対象として、本剤とリバビリン併用時の有効性及び安全性を検討することを目的とした第3相臨床試験(無作為化非盲検並行群間比較試験)を実施した(12週間又は24週間投与)。主要評価項目とした、投与終了から12週間後のHCV RNA量が定量下限値未満である被験者の割合(SVR12率)について、本剤及びリバビリンの24週間併用投与群の結果は表1のとおりであった。
表1 全体及び部分集団におけるSVR12率(GS-US-342-3921試験における本剤及びリバビリンの24週間併用投与群)
＜＜表省略＞＞
副作用の発生率は35.0%(21/60例)であった。主な副作用は、貧血13例(21.7%)、倦怠感3例(5.0%)、そう痒症2例(3.3%)であった。
17.1.2 国内試験成績(第3相試験)
C型非代償性肝硬変患者を対象として、リバビリン併用下/非併用下における本剤の有効性及び安全性を検討することを目的とした第3相臨床試験(無作為化非盲検並行群間比較試験)を実施した(12週間投与)。主要評価項目としたSVR12率について、本剤12週間投与群の結果は表2のとおりであった。
表2 全体及び部分集団におけるSVR12率(GS-US-342-4019試験における本剤12週間投与群)
＜＜表省略＞＞
副作用の発生率は17.6%(9/51例)であった。主な副作用は、発疹2例(3.9%)及び頭痛1例(2.0%)であった。
17.1.3 国内試験成績(第3相試験)
未治療又はNS5A阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤若しくはNS5Bポリメラーゼ阻害剤の前治療歴(インターフェロン併用NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤による治療歴はNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤による前治療歴として取り扱わない)のないC型代償性肝硬変患者を対象として、本剤の有効性及び安全性を検討することを目的とした第3相臨床試験(非盲検試験)を実施した(12週間投与)。主要評価項目としたSVR12率について、本剤12週間投与群の結果は表3のとおりであった。
表3 全体及び部分集団におけるSVR12率(GS-US-342-5531試験における本剤12週間投与群)
＜＜表省略＞＞
副作用の発生率は10.8%(4/37例)であった。主な副作用は、頭痛2例(5.4%)であった。
17.3 その他
17.3.1 心電図に対する影響
外国人健康成人被験者59例を対象にソホスブビル400mg及び1200mg単回投与注)により心電図に対する影響を評価したとき、QTc間隔の延長は示されなかった。外国人健康成人被験者48例を対象にベルパタスビル500mg単回投与注)により心電図に対する影響を評価したとき、QTc間隔の延長は示されなかった。
注)本剤の承認された用法及び用量は、「リバビリンとの併用において、通常、成人には、1日1回1錠(ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg)を24週間経口投与する。」及び「通常、成人には、1日1回1錠(ソホスブビルとして400mg及びベルパタスビルとして100mg)を12週間経口投与する。」である。

18.1 作用機序
ソホスブビルは、肝細胞内で活性代謝物であるウリジン三リン酸型に変換されるヌクレオチドプロドラッグであり、活性代謝物は、C型肝炎ウイルス(HCV)の複製に必須であるHCV非構造タンパク質5B(NS5B)RNA依存性RNAポリメラーゼを阻害する。活性代謝物のHCVジェノタイプ1b、2a、3a及び4a由来NS5Bポリメラーゼに対する50%阻害濃度(IC50値)は0.36～3.3μmol/Lであった。活性代謝物はヒトDNA及びRNAポリメラーゼを阻害せず、ミトコンドリア生合成も阻害しない。
In vitro耐性発現試験及び交差耐性試験の結果から、ベルパタスビルは、HCV RNAの複製及びHCVウイルス粒子の会合に必須である非構造タンパク質5A(NS5A)を標的とする抗HCV剤であると考えられる。
18.2 In vitro抗HCV活性
ソホスブビルはHCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞のRNA複製を阻害する。NS5B領域含有HCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC50値(平均値)は0.014～0.11μmol/Lであった。また、HCVジェノタイプ1a(67例)、1b(29例)、2(15例)及び3a(106例)臨床分離株由来のNS5B領域含有レプリコン細胞に対するソホスブビルのEC50値(中央値)は、それぞれ0.062、0.10、0.029及び0.081μmol/Lであった。
NS5A領域含有HCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞に対するベルパタスビルのEC50値(平均値)は0.002～0.13nmol/Lであった。HCVジェノタイプ1a(23例)、1b(34例)、2a(8例)、2b(16例)、3a(38例)、4a(5例)、4d(9例)、4r(7例)、5a(35例)、6a(26例)及び6e(10例)臨床分離株由来のNS5A領域含有レプリコン細胞に対するベルパタスビルのEC50値(中央値)は、0.002～0.024nmol/Lであった。40%ヒト血清存在下で、HCVジェノタイプ1aレプリコン細胞に対するベルパタスビルの活性は約1/13に低下した。ソホスブビル及びベルパタスビルの併用により、HCVレプリコン細胞における抗ウイルス作用の拮抗は認められなかった。
18.3 薬剤耐性
HCVジェノタイプ1～6レプリコン細胞を用いたソホスブビルのin vitro耐性発現試験において、全てのジェノタイプレプリコン細胞株でNS5B領域のS282T変異が認められた。S282T変異を導入した全てのジェノタイプレプリコン細胞でソホスブビルに対する感受性が低下し、対応する野生型と比較した場合、S282T変異型に対するEC50値は2.4～18.1倍増加した。また、リバビリン、非核酸型NS5B阻害剤、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤又はNS5A阻害剤の耐性に関連した変異を含むレプリコン細胞において、ソホスブビルの活性は保持された。
HCVジェノタイプ1a、1b、2a、3a、4a、5a及び6aのレプリコン細胞を用いて、in vitroでベルパタスビルに対する感受性の低下を示す変異の発現を検討した結果、NS5A領域の24、28、30、31、32、58、92及び93位の関連耐性変異が選択され、二つ以上のジェノタイプで出現のみられた耐性変異としてF28S、L31I/V及びY93Hを特定した。既知のNS5A耐性変異の部位特異的遺伝子変異導入の結果、ジェノタイプ1aのM28G、A92K及びY93H/N/R/W、ジェノタイプ1bのA92K、ジェノタイプ2bのC92T及びY93H/N、ジェノタイプ3のY93H/S、並びにジェノタイプ6のL31V及びP32A/L/Q/Rが、ベルパタスビルに対する感受性を100倍超低下させることが確認された。ジェノタイプ2a、4a又は5aでは、ベルパタスビルに対する感受性を100倍超低下させる変異は特定されなかった。これらの変異を組み合わせた場合、一部の組合せでは、単一変異に比べて、ベルパタスビルに対する感受性が大きく低下した。
In vitroデータにより、レジパスビル及びダクラタスビルに耐性を示すNS5A変異の大部分は、ベルパタスビルへの感受性を保持することが示唆された。ベルパタスビルは、ソホスブビルのNS5B領域耐性変異であるS282Tに対し完全な活性を保持し、一方、ベルパタスビルのNS5A領域耐性変異はソホスブビルに対し感受性を示した。ソホスブビル及びベルパタスビルは、いずれもNS5B非核酸型阻害剤やNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤など異なる作用機序を有する他の薬剤クラスのDAA関連耐性変異に対して十分な活性を示した。
DAAによる治療歴を有するジェノタイプ1又は2のC型慢性肝炎又はC型代償性肝硬変被験者を対象とした国内第3相臨床試験で本剤とリバビリンの24週間併用投与を受けた93.3%(56/60例)の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異が検出されたが、そのうち96.4%(54/56例)がSVR12を達成した。本剤とリバビリンの24週間併用投与により再燃を認めた2例では、NS5A又はNS5B領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった。
C型非代償性肝硬変被験者(Child-Pugh分類B又はC)を対象とした国内第3相臨床試験で本剤の12週間投与を受けた33.3%(17/51例)の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異が検出されたが、そのうち82.4%(14/17例)がSVR12を達成した。本剤の12週間投与により再燃を認めた4例中3例において試験治療下で新たに出現した耐性変異としてNS5A領域のL31I及び/又はY93H/Nを認めたが、NS5B領域に試験治療下で新たに出現した耐性変異は検出されなかった。
未治療又は前治療歴のないC型代償性肝硬変被験者を対象とした国内第3相臨床試験で本剤の12週間投与を受けた45.9%(17/37例)の被験者でベースライン時にNS5A耐性変異、8.1%(3/37例)の被験者でベースライン時にNS5B核酸型阻害剤関連耐性変異が検出されたが、すべての被験者がSVR12を達成した。本剤の12週間投与により投与終了後12週間までにブレイクスルー又は再燃を認めた被験者はいなかった。