外傷性脳損傷に伴う慢性期運動麻痺の改善。
<効能、効果又は性能に関連する使用上の注意>
1.受傷後6カ月以上が経過し運動機能障害が固定した患者で、GOS-E(Glasgow Outcome Scale Extended)スコアが3～6である中等度又は重度の患者に使用する。
2.運動麻痺の責任病変としての局所病変をMRI等で確認できる脳損傷患者に使用する。
3.細胞増殖を促す可能性があるため、脳腫瘍のある患者又はその既往歴のある患者には、本品の作用機序、腫瘍部位等を考慮した上で、本品使用の可否を慎重に判断する。
4.臨床試験に組み入れられた患者の背景等について、添付文書の【臨床成績】の項の内容を熟知し、本品の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行う。

通常、成人にはヒト(同種)骨髄由来間葉系幹細胞として、生細胞5×10の6乗個(300μL)の細胞調製液を、専用投与機器セットを用いた定位脳手術により、損傷した組織の周辺部に移植する。
頭蓋骨の小孔1箇所を通り損傷周辺部に至る3つの移植経路から、1移植経路あたり細胞懸濁液100μLを最深部から5～6mm間隔で5箇所に、1箇所あたり20μL移植する。注入速度は約10μL/minとする。移植に際しては、次を行う。
1.手術開始前に脳神経外科用侵襲式頭部固定具に専用投与機器セットのガイド&ストップ、スタイレットを備えたインサーターを取り付ける。
2.脳内移植用細胞剤を融解し、専用調製液を用いて洗浄した後、移植濃度1.67×10の6乗個/100μLになるように専用調製液で調製し、細胞懸濁液とする。専用投与機器セットの投与カニューラを固定したマイクロシリンジを専用調製液により清浄化した後、細胞懸濁液を充填する。
<用法及び用量又は使用方法に関連する使用上の注意>
1.本品の移植に関する一連の手順の詳細については、製造販売業者が提供するマニュアル等を参照する。
2.細胞懸濁液は調製後約3時間以内に移植する。
3.脳内移植用細胞剤は37℃の恒温水槽で融解する(融解後速やかに細胞懸濁液を調製し、細胞懸濁液は凍結保存しない)。
4.専用投与機器セットが汚染した場合は使用しない。
5.移植部位は脳損傷領域を取り囲む、皮質下の外傷近傍の組織とし、各患者の神経構造に基づき運動神経経路に最も近くなるように選択する。脳血管系、脳溝及び脳室を避ける。

(警告)
1.緊急時に十分対応できる医療施設において、外傷性脳損傷の治療及び定位脳手術手技に十分な知識・経験を持ち、かつ製造販売業者が実施する講習会を修了し本品の臨床試験成績及び有害事象等の知識を十分に習得した医師が本品の移植が適切と判断される症例についてのみ使用する[適正な使用により安全性を確保するため]。
2.本品に関する臨床試験成績は限られていること及びそれを踏まえた条件及び期限付承認であること並びに移植のために定位脳手術が行われることのリスクを含めた本品の正確な情報を文書を用いて患者へ説明し、文書同意を得た上で投与する[患者が本品の有効性及び安全性を理解することが重要であるため]。

(禁忌・禁止)
1.本品の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。
2.再使用禁止。
3.再滅菌禁止(専用投与機器)。

(使用注意(次の患者には慎重に適用する))
アレルギー素因のある患者[製造工程においてウシ及びブタ由来の原材料を用いて製造している]。

(重要な基本的注意)
1.本品の使用にあたっては、次の事項について文書を用いて患者へ説明し、文書同意を得た上で本品を使用する。
1).本品に関する臨床試験成績は限られていること及びそれを踏まえた条件及び期限付承認であること。
2).本品移植のために定位脳手術が行われることのリスク。
3).疾病の治療における本品の必要性。
4).本品の有効性及び安全性その他本品の適正な使用のために必要な事項。
5).本品の製造に際しては感染症の伝播を防止するための安全対策が講じられているものの、健康成人骨髄液を原料としていること及び製造工程において生物由来原料を用いていることに起因する感染症伝播のリスクを完全に排除することができないことについて文書を用いて患者へ説明し、文書同意を得た上で使用する(ウシ胸腺由来成分を用いていることに起因するBSE伝播リスク含む)。
(1).本品の原料となるヒト骨髄液は、適格性が確認された健康成人ドナーより採取されたものであり、骨髄液採取時には、次の適格性を確認している。
①.病歴、生活歴、行動歴、クロイツフェルト・ヤコブ病を含むヒト伝達性海綿状脳症(TSE)、異種移植に関連した伝染性疾患に係る問診。
②.ヒト免疫不全ウイルス(HIV-1、HIV-2)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、パルボウイルスB19、西ナイル熱ウイルス(WNV)、梅毒トレポネーマ、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-1、HTLV-2)、サイトメガロウイルス(CMV)、エプスタイン・バーウイルス(EBV)に対する検査を実施し、陰性であること。
(2).製造工程において、ウイルス検査、無菌試験、マイコプラズマ否定試験及びエンドトキシン試験を実施し、適合していること。
2.出血が現れることがあるため、適宜頭部MRI又は頭部CTを実施するとともに、患者の状態を十分に観察する。

(高齢者への適用)
高齢者では患者の状態を観察しながら慎重に適用する。

(妊婦・産婦・授乳婦及び小児等への適用)
1.妊婦又は妊娠している可能性のある患者には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ使用する。
2.授乳中の患者に使用する場合は、治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討する。
3.小児等を対象とした臨床試験は実施されていない。

(その他の注意)
本品は、健康成人骨髄液を原料とし、原料となった骨髄液を採取する際には、問診、感染症関連の検査を実施するとともに、製造工程においてウイルス検査を実施し、感染症の伝播を防止するための安全対策を講じているが、原料に由来する感染症伝播のリスクを完全に排除することはできないため、疾病の治療上の必要性を十分に検討の上、必要最小限の使用にとどめる。

(取扱い上の注意)
本品は指定再生医療等製品に該当することから、本品を使用した場合は、再生医療等製品名(販売名)、その製造番号又は製造記号(ロット番号)、使用年月日、使用した患者の氏名及び住所等を記載し、少なくとも20年間保存する。

(保管上の注意)
貯蔵方法:脳内移植用細胞剤:液体窒素気相下。

外傷性脳損傷に起因する慢性運動機能障害患者を対象とした国際共同第2相試験において、本品が移植された46例中(日本人患者13例を含む)43例(93.5%)に副作用が認められた。主な副作用は、頭痛(37.0%)、創合併症(26.1%)、嘔吐(10.9%)であった(承認時までの集計)。
次の不具合・副作用が現れることがあるので、患者の状態を十分に観察し、異常が認められた場合には適切な処置を行う。
1.重大な不具合・副作用
1).痙攣発作(2.2%):痙攣発作が現れることがある。
2).譫妄(2.2%):譫妄が現れることがある。
3).平衡障害(2.2%):平衡障害が現れることがある。
4).出血(4.3%):頭蓋内出血が現れることがある。
5).感染症(頻度不明):感染が現れることがある。
2.その他の不具合・副作用
1).神経系障害:(2%以上)頭痛(37.0%)、頭部不快感(6.5%)、脳浮腫(4.3%)。
2).胃腸障害:(2%以上)嘔吐(10.9%)、悪心(6.5%)。
3).皮膚及び皮下組織障害:(2%以上)顔面腫脹(4.3%)。
4).傷害、中毒及び処置合併症:(2%以上)創合併症(26.1%)、切開部位痛(8.7%)、処置による頭痛(8.7%)、処置による疼痛(4.3%)。
5).一般・全身障害及び投与部位の状態:(2%以上)無力症(6.5%)、発熱(4.3%)。

本品を動物の脳内に移植した実験では、ラットで移植28日後、サルで移植30日後の時点において、脳内で本細胞は検出されなかった。また、本品をラットの脳内に移植した実験では、移植2週間後の時点において、脾臓、心臓、腎臓、肝臓、肺及び精巣のいずれの組織においても、本品は検出されなかった。

国際共同第II相臨床試験(TBI-01試験)
18～75歳の外傷性脳損傷に起因する慢性期運動機能障害を有する患者を対象に本品の有効性及び安全性を検討することを目的とした多施設共同偽手術対照無作為化二重盲検比較試験が実施された。
次にいずれにも該当し、外傷性脳損傷の既往歴がMRI又はCTによる記録で確認可能で、MRIで確認できる局所病変を伴う脳損傷及び当該脳損傷に起因する運動機能障害を有し、臨床試験で定められた運動プログラムに参加し可能な限り継続する意思がある患者が組入れられた。
・外傷性脳損傷受傷後少なくとも12カ月以上
・Glasgow Outcome Scale-Extendedスコアが3～6
・Motricity Indexのスコアで上肢(UE Scale)が10～81であり、3つのスコアのうち少なくとも2つが33未満で、さらにそのうちの1つが25未満、かつ少なくとも1つのスコアが0より大きい患者、又は、下肢(LE Scale)が10～78であり、3つのスコアのうち少なくとも2つが33未満で、さらにそのうちの1つが25未満、かつ少なくとも1つのスコアが0より大きい患者
なお、神経学的評価ができないような拘縮(例えば、可動域の拡大又は作業を行う能力の向上の検知を妨げるような拘縮)がいずれかの関節で認められる患者、及び運動機能を制限する他の神経疾患、神経筋疾患又は整形外科的疾患を有する患者は除外された。
本品群及び偽手術群に3:1で無作為化され、本品群は低用量群(2.5×10の6乗個群)、中用量群(5.0×10の6乗個群)及び高用量群(10.0×10の6乗個群)の各用量群に1:1:1で無作為化された。
本品群では定位脳手術により、1カ所の頭蓋骨孔から3つの刺入経路を設定し、刺入経路ごとに深さの異なる5カ所に細胞移植が実施された。偽手術では局所麻酔及び鎮静下で定位脳手術の位置を決め、頭蓋外板の表層に穿頭孔の作成(頭蓋内板又は硬膜に貫通させない)が実施された。
有効性の主要評価項目とされた本品移植後又は偽手術実施後24週目におけるFMMSスコアのベースラインからの変化量の結果は表のとおりであった。また、FMMSスコアのベースラインからの変化量の推移は添付文書の図のとおりであった。
表 主要評価項目の結果(mITT集団)
＜＜表省略＞＞
図 FMMSスコアのベースラインからの変化量(平均±標準偏差)の推移(mITT集団)
<<図省略>>

本品の作用機序は明らかにされていないが、移植後に細胞傷害や代謝ストレス障害等により移植された細胞が死滅する過程で放出されたFGF-2が神経細胞の増殖を促進することが作用機序の一つと考えられる。