無月経、月経周期異常(稀発月経、多発月経)又は生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整、月経量異常(過少月経、過多月経)、機能性子宮出血、黄体機能不全による不妊症、切迫流早産、習慣性流早産、調節卵巣刺激下における早発排卵の防止。
(効能又は効果に関連する注意)
5.1. 〈切迫流早産、習慣性流早産〉本剤を妊娠維持の目的で投与する場合は、黄体機能不全によると考えられる流早産にとどめること(また、妊娠状態が継続しているか否か確かめること)。
5.2. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整〉妊娠率や生産率の報告を踏まえると、本剤を含む黄体ホルモン剤と卵胞ホルモン剤の併用で調節卵巣刺激の開始時期の調整を行った場合は、開始時期の調整を行わない場合と比べて、妊娠率や生産率が低下する可能性があるので、このことを患者に説明した上で、本剤の投与の要否は、患者ごとに治療上の必要性を考慮して慎重に判断すること〔15.1.2参照〕。
5.3. 〈調節卵巣刺激下における早発排卵の防止〉新鮮胚移植を予定していない場合のみに用いること。

〈無月経、月経周期異常(稀発月経、多発月経)又は生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整、月経量異常(過少月経、過多月経)、機能性子宮出血、黄体機能不全による不妊症、切迫流早産、習慣性流早産〉
メドロキシプロゲステロン酢酸エステルとして、通常成人1日2.5～15mgを1～3回に分割経口投与する。
〈調節卵巣刺激下における早発排卵の防止〉
メドロキシプロゲステロン酢酸エステルとして、通常、月経周期2～5日目より1日10mgを1又は2回に分割経口投与する。患者の状態により1日5mgまで減量できる。
(用法及び用量に関連する注意)
〈調節卵巣刺激下における早発排卵の防止〉本剤の投与は卵胞成熟の誘発当日まで継続すること。

(禁忌)
2.1. 脳梗塞、心筋梗塞、血栓性静脈炎等の血栓性疾患又はその既往歴のある患者[血栓症を起こすおそれがある]〔11.1.1参照〕。
2.2. 重篤な肝障害・重篤な肝疾患のある患者〔9.3.1参照〕。
2.3. 診断未確定の性器出血、診断未確定の尿路出血のある患者[病因を見のがすおそれがある]。
2.4. 稽留流産の患者[妊娠維持作用により子宮内で死亡している胎児の排出が困難になるおそれがある]。
2.5. 本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(重要な基本的注意)
8.1. 〈効能共通〉メドロキシプロゲステロン酢酸エステルの投与後に髄膜腫が報告されている。本剤投与中は、頭痛、運動麻痺、視力視野障害、脳神経麻痺、けいれん発作、認知機能変化等の髄膜腫を示唆する症状に注意し、必要に応じて画像検査を実施すること。髄膜腫と診断された場合は本剤の投与中止を検討すること(投与中止後に髄膜腫が縮小した症例が報告されている)〔9.1.7、15.1.3参照〕。
8.2. 〈生殖補助医療における調節卵巣刺激の開始時期の調整、黄体機能不全による不妊症、調節卵巣刺激下における早発排卵の防止〉本剤は、不妊治療に十分な知識と経験のある医師のもとで使用すること。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)
9.1.1. 心疾患又はその既往歴のある患者:ナトリウム貯留又は体液貯留があらわれることがある。
9.1.2. うつ病又はその既往歴のある患者:副腎皮質ホルモン様作用により、病態に影響を与えるおそれがある。
9.1.3. てんかん又はその既往歴のある患者:副腎皮質ホルモン様作用により、症状が悪化するおそれがある。
9.1.4. 片頭痛、喘息、慢性肺機能障害又はその既往歴のある患者:症状が悪化するおそれがある。
9.1.5. 糖尿病の患者:糖尿病が悪化することがある。
9.1.6. ポルフィリン症の患者:症状が悪化するおそれがある。
9.1.7. 髄膜腫又はその既往歴のある患者:髄膜腫や原疾患の状態を踏まえ、本剤投与の必要性を検討すること〔8.1、15.1.3参照〕。

(腎機能障害患者)
9.2.1. 腎障害又はその既往歴のある患者:ナトリウム貯留又は体液貯留があらわれることがある。

(肝機能障害患者)
9.3.1. 重篤な肝障害・重篤な肝疾患のある患者:投与しないこと(作用が増強されるおそれがある)〔2.2参照〕。

(生殖能を有する者)
〈無月経、月経周期異常(稀発月経、多発月経)、月経量異常(過少月経、過多月経)、機能性子宮出血、黄体機能不全による不妊症〉生殖能を有する者:無月経、月経周期異常(稀発・多発月経)、月経量異常(過少・過多月経)、機能性子宮出血、黄体機能不全による不妊症の場合、問診、内診、基礎体温の測定、免疫学的妊娠診断等により、妊娠していないことを十分確認すること。

(妊婦)
9.5.1. 大量又は長期投与を避けること。妊娠初期・中期に投与した場合には、女子胎児の外性器男性化又は男性胎児の女性化が起こることがある。
9.5.2. 黄体ホルモン剤の使用と先天異常児出産との因果関係はいまだ確立されたものではないが、心臓、四肢等の先天異常児を出産した母親では、対照群に比して妊娠初期に黄体又は黄体・卵胞ホルモン剤を使用していた率に有意差があるとする疫学調査の報告がある。

(授乳婦)
授乳しないことが望ましい(動物実験(ラット)で乳汁移行が認められている)〔16.3.4参照〕。

(相互作用)
10.2. 併用注意:
ホルモン剤<血栓症を起こすおそれ>(黄体ホルモン、卵胞ホルモン、副腎皮質ホルモン等)[血栓症を起こすおそれが高くなる(ともに血栓症を起こすおそれがある)]。

(臨床検査結果に及ぼす影響)
本剤の投与により、1)血清又は尿中ステロイドホルモン(コルチゾール、エストロゲン、プロゲステロン等)の検査値が低値、2)血清又は尿中ゴナドトロピン(黄体形成ホルモン等)の検査値が低値、3)性ホルモン結合グロブリンの検査値が低値を示す可能性がある。

(適用上の注意)
14.1. 薬剤交付時の注意
PTP包装の薬剤はPTPシートから取り出して服用するよう指導すること(PTPシートの誤飲により、硬い鋭角部が食道粘膜へ刺入し、更には穿孔をおこして縦隔洞炎等の重篤な合併症を併発することがある)。

(その他の注意)
15.1. 臨床使用に基づく情報
15.1.1. 経口製剤での臨床試験成績はないが、外国において、本剤有効成分を含有する筋注製剤の長期投与で骨密度減少が認められたとの報告がある。
15.1.2. 調節卵巣刺激の前周期に低用量卵胞ホルモン・黄体ホルモン配合剤を投与した場合の生産率及び継続妊娠率は、投与しなかった場合と比較して低かったとの報告がある〔5.2参照〕。
15.1.3. 海外の疫学調査において、メドロキシプロゲステロン酢酸エステルを使用している女性では、使用していない女性と比較して髄膜腫の発生リスクが高かった(オッズ比5.55(95%信頼区間:2.27-13.56))との報告がある〔8.1、9.1.7参照〕。
15.2. 非臨床試験に基づく情報
イヌに投与すると乳房に小結節が生じ、そのうちいくつかは悪性であったとの報告及びサルに投与すると子宮内膜癌を生じたとの報告がある。

(保管上の注意)
室温保存。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1. 重大な副作用
11.1.1. 血栓症(頻度不明):脳梗塞、心筋梗塞、肺塞栓症、腸間膜血栓症、網膜血栓症、血栓性静脈炎等の重篤な血栓症があらわれたとの報告がある〔2.1参照〕。
11.1.2. うっ血性心不全(頻度不明)。
11.1.3. ショック(頻度不明):呼吸困難、全身潮紅、血管浮腫、じん麻疹等のアナフィラキシーを伴うことがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、血圧の維持、体液の補充管理、気道の確保等の適切な処置を行うこと。
11.1.4. 乳頭水腫(頻度不明):視力低下又は視力消失、眼球突出、複視、片頭痛が急にあらわれた場合には、投与を一時中止し、眼科的検査を行うこと。その結果、乳頭水腫であると診断された場合には、投与を中止し、適切な処置を行うこと。
11.2. その他の副作用
1). 過敏症:(頻度不明)発疹。
2). 肝臓:(頻度不明)肝機能異常、黄疸。
3). 電解質異常:(頻度不明)浮腫、体重増加。
4). 消化器:(0.1～5%未満)腹痛、悪心・嘔吐、腹部膨満、(頻度不明)食欲不振、下痢。
5). 精神神経系:(頻度不明)めまい、頭痛、眠気、神経過敏、不眠、抑うつ。
6). 内分泌:(頻度不明)乳房痛、月経異常、子宮出血、乳汁漏出、満月様顔貌、無月経、子宮膣部びらん、帯下の変化。
7). 糖代謝:(頻度不明)耐糖能異常。
8). 全身症状:(0.1～5%未満)悪寒、(頻度不明)倦怠感、発熱。
9). 皮膚・粘膜:(頻度不明)脱毛、多毛、ざ瘡、皮膚そう痒感・粘膜そう痒感、じん麻疹。

16.3 分布
16.3.1 血漿蛋白結合率
14C-メドロキシプロゲステロン酢酸エステル(MPA)のヒト(健康成人女性)血漿蛋白結合率は93.3%(120ng/mL)であった(in vitro)。
16.3.2 体組織への分布
雌性ラットに14C-MPA70mg/kgを単回投与したとき、回腸、肝臓、白色脂肪、褐色脂肪、乳腺、胃及び副腎に高い放射能が認められた。
16.3.3 胎児への移行
妊娠ラットに14C-MPA70mg/kgを単回投与したとき、胎児への移行が認められ、胎児の肝、腎及び心臓の放射能濃度は、母体血漿中放射能濃度とほぼ同程度であった。
16.3.4 乳汁への移行
授乳期のラットに14C-MPA70mg/kgを単回投与したとき、乳汁中放射能濃度は血漿中放射能濃度の3～8倍高かった。[9.6参照]
16.5 排泄
雌性ラット及び雌性イヌに14C-MPA70mg/kgを単回投与したとき、投与放射能は投与後120時間までにそれぞれ尿中に3.9%、1.8%、糞中に94.7%、92.1%排泄された。

17.1 有効性及び安全性に関する試験
〈無月経、月経周期異常(稀発月経、多発月経)、月経量異常(過少月経、過多月経)、機能性子宮出血、黄体機能不全による不妊症、切迫流早産、習慣性流早産〉
17.1.1 国内臨床試験
国内14施設における臨床試験で76.7%(432/563例)の有効率を示した。
疾患別の有効率は切迫流早産78.8%(257/326例)、機能性子宮出血74.8%(113/151例)、続発性無月経70.0%(14/20例)、月経異常90.9%(10/11例)及び不妊症52.0%(13/25例)であった。

18.1 作用機序
標的組織(子宮等妊娠・出産に関連する女性臓器)のプロゲステロンレセプターに結合し、黄体ホルモン作用と妊娠維持作用を発現する。
18.2 黄体ホルモン作用
強い黄体ホルモン作用を示し、その効力はプロゲステロンの20～50倍に相当する(幼若家兎McPhailテスト)。
18.3 妊娠維持作用
妊娠維持作用に優れ、その効力はプロゲステロンの25倍に相当する(卵巣切除妊娠ラット)。
18.4 ホルモン活性
エストロゲン作用はほとんどなく、抗エストロゲン作用はプロゲステロンの約100倍、アンドロゲン作用はプロゲステロンとほぼ同程度の活性があると報告されている(ラット)。
18.5 調節卵巣刺激下における早発排卵の防止作用
プロゲステロン投与により黄体形成ホルモン(LH)サージが抑制されること(マウス、ラット、ヒツジ、サル)、その抑制は視床下部前腹側室周囲核へのプロゲステロンレセプター阻害薬の投与下では認められないことが報告されている(ラット)。本剤は、プロゲステロンと同様に、視床下部前腹側室周囲核のプロゲステロンレセプターに結合し、LHサージを抑制することで、調節卵巣刺激下における早発排卵を防止すると考えられる。