慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎、肺気腫)の気道閉塞性障害に基づく諸症状の緩解。
(効能又は効果に関連する注意)
5.1. 本剤は慢性閉塞性肺疾患の症状の長期管理に用いること。本剤は慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の治療を目的として使用する薬剤ではない。

通常、成人には1回1吸入(ホルモテロールフマル酸塩水和物として9μg)を1日2回吸入投与する。
(用法及び用量に関連する注意)
7.1. 本剤を他の長時間作動型β2刺激剤又は長時間作動型β2刺激剤を含む配合剤と同時に使用しないこと。

(禁忌)
2.1. 本剤の成分に対して過敏症の既往歴のある患者。

(重要な基本的注意)
8.1. 用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合には、本剤が適当ではないと考えられるので、漫然と投与を継続せず中止すること。
8.2. 過度に本剤の使用を続けた場合、不整脈、場合により心停止を起こすおそれがあるので、用法・用量を超えて投与しないよう注意すること。また、患者に対し、本剤の過度の使用による危険性について理解させ、用法・用量を超えて使用しないよう注意を与えること〔13.1参照〕。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(合併症・既往歴等のある患者)
9.1.1. 甲状腺機能亢進症の患者:甲状腺機能亢進症の症状を悪化させるおそれがある。
9.1.2. 高血圧の患者:血圧を上昇させるおそれがある。
9.1.3. 心疾患のある患者:β1作用により症状を増悪させるおそれがある。
9.1.4. 糖尿病の患者:グリコーゲン分解作用により症状を増悪させるおそれがある。
9.1.5. 低カリウム血症の患者:Na+/K+ATPaseを活性化し細胞外カリウムを細胞内へ移動させることにより低カリウム血症を増悪させるおそれがある。
9.1.6. 気管支喘息を合併した患者:気管支喘息を合併した患者の場合、気管支喘息の管理が十分行われるよう注意すること。
9.1.7. 低酸素血症の患者:血清カリウム値をモニターすることが望ましい(低酸素血症は血清カリウム値の低下が心リズムに及ぼす作用を増強することがある)〔11.1.1参照〕。

(肝機能障害患者)
9.3.1. 重度肝機能障害のある患者:本剤は主に肝臓で代謝されるため血中濃度が上昇する可能性がある。

(妊婦)
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること(ホルモテロール3mg/kg/日あるいは15mg/kg/日の経口投与により、ラット母動物では、着床数減少及び吸収胚数増加並びに出生仔損失増加がみられ、同腹仔数低下及び同腹仔重量低下したことが報告されている)。

(授乳婦)
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(ホルモテロールのヒト乳汁への移行は不明であるが、ラット乳汁への移行が報告されている)。

(小児等)
小児等に対する臨床試験は実施していない。

(高齢者)
患者の状態を観察しながら慎重に投与すること(一般に生理機能が低下している)。

(相互作用)
10.2. 併用注意:
1). カテコールアミン(アドレナリン、イソプレナリン等)[不整脈、場合によっては心停止を起こすおそれがあるので、副作用の発現に注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと(併用により、アドレナリン作動性神経刺激の増大が起きる。そのため、不整脈を起こすことがある)]。
2). キサンチン誘導体(テオフィリン、アミノフィリン等)〔11.1.1参照〕[低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがあるので、血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい(キサンチン誘導体はアドレナリン作動性神経刺激を増大させるため、血清カリウム値の低下を増強することがある)]。
3). 全身性ステロイド剤(全身性プレドニゾロン、全身性ベタメタゾン等)〔11.1.1参照〕、利尿剤(フロセミド等)〔11.1.1参照〕[低カリウム血症による不整脈を起こすおそれがあるので、血清カリウム値のモニターを行うことが望ましい(全身性ステロイド剤及び利尿剤は尿細管でのカリウム排泄促進作用があるため、血清カリウム値の低下が増強することが考えられる)]。
4). β遮断剤(アテノロール等)[本剤の作用を減弱する可能性がある(β受容体において競合的に拮抗する)]。
5). QT間隔延長を起こすことが知られている薬剤(抗不整脈剤、三環系抗うつ剤等)[QT間隔が延長され心室性不整脈等のリスクが増大するおそれがある(いずれもQT間隔を延長させる可能性がある)]。

(過量投与)
13.1. 症状
本剤の過量投与により、動悸、頻脈、不整脈、振戦、頭痛及び筋痙攣等、β刺激剤の薬理学的作用による全身作用が発現する可能性がある(また、重篤な症状として、血圧低下、代謝性アシドーシス、低カリウム血症、高血糖、心室性不整脈あるいは心停止等が発現する可能性がある)〔8.2参照〕。

(適用上の注意)
14.1. 薬剤交付時の注意
14.1.1. 吸入前
(1). 本剤の投与にあたって、吸入器の操作法、吸入法等を十分に説明すること。
(2). 患者に本剤を交付する際には、包装中に添付している患者用説明文書を渡し、使用方法を指導すること。
(3). 初めて本剤を投与する患者には、本剤が十分に気道に到達するよう吸入方法をよく説明したうえ、吸入の訓練をさせること。
14.1.2. 吸入時:本剤は口腔内への吸入投与のみに使用すること。
14.1.3. 保管時
(1). 使用後は必ずキャップ(カバー)を閉めて保管すること。
(2). マウスピースの外側を週に1～2回乾燥した布で清拭する(水洗いはしない)。

(保管上の注意)
室温保存。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.1. 重大な副作用
11.1.1. 重篤な血清カリウム値低下(頻度不明)〔9.1.7、10.2参照〕。
11.2. その他の副作用
1). 過敏症:(0.1～1%未満)発疹、蕁麻疹、接触性皮膚炎等の過敏症状。
2). 口腔・呼吸器:(頻度不明)気管支痙攣[短時間作動型吸入β2刺激剤を投与するなどの適切な処置を行うこと]。
3). 消化器:(頻度不明)悪心。
4). 精神神経系:(0.1～1%未満)睡眠障害、(頻度不明)頭痛、振戦、めまい、味覚障害、激越、情緒不安。
5). 循環器:(0.1～1%未満)動悸、不整脈(心房細動、上室性頻脈、期外収縮等)、狭心症、(頻度不明)頻脈、血圧上昇。
6). 筋・骨格系:(頻度不明)筋痙攣。
7). 内分泌:(0.1～1%未満)高血糖。

16.1 血中濃度
健康成人(15例)に本剤54μg注)を活性炭の経口併用投与下で単回吸入投与したとき、ホルモテロールは速やかに吸収され、投与後10分以内に最高血漿中濃度(幾何平均266pmol/L)に達した。終末相の半減期は8.5時間であった。また、ホルモテロール27μg注)を単回静脈内投与した時の定常状態分布容積は約5L/kgであった(外国人データ)。
図1 単回吸入投与後の血漿中ホルモテロール濃度(15例の平均値±標準偏差)
<<図省略>>
16.3 分布
健康成人(15例)に本剤54μg注)を単回吸入投与したときの肺内到達率は43%であった(外国人データ)。
ヒト血漿蛋白質との結合率は約50%であった(in vitro試験)。
16.4 代謝
ヒト血漿及び尿中の主代謝物はホルモテロールのグルクロン酸抱合体であった。尿中にはO-脱メチル化体のグルクロン酸抱合体も認められた。ホルモテロールのO-脱メチル化反応には、主としてCYP2D6及びCYP2C分子種が関与する(in vitro試験)。
16.5 排泄
健康成人(15例)に3H標識ホルモテロール37μg注)を経口投与後直ちに3H標識ホルモテロール16μgを静脈内持続注入(30分)したとき、投与後168時間までに投与放射能の62%が尿中に、24%が糞中に排泄された(外国人データ)。
健康成人男性(8例)に本剤4.5～36μg注)を単回吸入投与したときの投与後24時間までの尿中ホルモテロール排泄率は、吸入量の約10%であった。
注)ホルモテロールフマル酸塩水和物の承認用法用量は、1回9μgを1日2回吸入投与である。

17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国際共同第III相試験
日本人患者を含む慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした国際共同二重盲検比較試験において、本剤(ホルモテロールフマル酸塩水和物)4.5μg1回2吸入1日2回を199例(日本人患者108例を含む)に12週間投与したところ、本剤吸入60分後における肺機能検査値(FEV1)において、プラセボを投与された208例(日本人患者110例を含む)に比較して有意な上昇を示し、本剤吸入前FEV1値(トラフFEV1値)においてもプラセボに比較して有意な上昇を示した。FEV1値の改善は本剤吸入5分後に発現した。また、本剤はプラセボに比較して慢性閉塞性肺疾患の症状による夜間覚醒、呼吸困難、咳(各々の程度を点数化して評価)並びにSt. George’s Respiratory Questionnaire(SGRQ)による健康関連の生活の質(QOL)を有意に改善した。
表1 吸入60分後測定及び吸入前測定のFEV1値の平均変化量(比)
＜＜表省略＞＞
副作用発現頻度は、本剤群で3.5%(7/199例)であった。副作用の内訳は、慢性閉塞性肺疾患1.0%(2/199例)、狭心症、心房粗動、動悸、筋骨格系胸痛、眼瞼炎及び不眠症各0.5%(1/199例)であった。
17.1.2 国内長期投与試験
国内の慢性閉塞性肺疾患患者を対象とした長期投与試験において、本剤の9μg1回1吸入1日2回を125例に52週間投与したとき、投与前からのFEV1の改善が投与後52週間維持された。
副作用発現頻度は、本剤群で5.6%(7/125例)であった。副作用の内訳は、咽頭炎、肺炎、慢性閉塞性肺疾患、薬疹、尿中ブドウ糖陽性、狭心症及び心室性期外収縮各0.8%(1/125例)であった。

18.1 作用機序
ホルモテロールは長時間作用型のβ2刺激剤である。
18.2 気管支拡張作用
本薬は迅速かつ持続的な気道平滑筋弛緩作用を示した。また、モルモット喘息モデルにおいて、本薬は、吸入投与によって経口投与よりも低い用量で抗喘息作用を示し、経口、皮下及び吸入投与のいずれにおいてもサルブタモールより強力な抗喘息作用を示した。