縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーにおける筋力低下の進行抑制。
(効能又は効果に関連する注意)
「15.1臨床使用に基づく情報」及び「17.臨床成績」項の内容を熟知し、臨床試験で対象とされた患者背景、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、本剤の投与が適切と判断される患者に使用すること。

通常、成人にはアセノイラミン酸として1回2gを1日3回食後に経口投与する。なお、投与間隔は約8時間とすることが望ましい。

(禁忌)
本剤の成分に対し過敏症の既往歴のある患者。

(特定の背景を有する患者に関する注意)

(妊婦)
妊婦又は妊娠している可能性のある女性には、治療上の有益性が危険性を上回ると判断される場合にのみ投与すること。

(授乳婦)
治療上の有益性及び母乳栄養の有益性を考慮し、授乳の継続又は中止を検討すること(動物実験(ラット)で乳汁移行が認められている)。

(小児等)
小児を対象とした臨床試験は実施していない。

(適用上の注意)
14.1. 薬剤交付時の注意
14.1.1. 本剤は吸湿性があるため、患者にはボトル包装品のまま交付すること。
14.1.2. ボトル開封後は、使用の都度、蓋をしっかりと締め、高温多湿を避けて保存するように指示すること。
14.1.3. 本剤は徐放性の製剤であるため、噛まずに服用するように指示すること。
14.2. 薬剤投与時の注意
本剤を飲みにくい場合には多めの水で1錠ずつ、服用させること。

(その他の注意)
15.1. 臨床使用に基づく情報
海外において、6分間歩行試験で200m以上歩行できるGNE遺伝子変異を有する縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー患者を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験における、主要評価項目である上肢筋力合計点数のベースラインから最終評価時点(治験薬投与48週)までの変化量は[上肢筋力合計点数のベースラインから最終評価時点(治験薬投与48週)までの変化量]のとおりであり、プラセボ群と本剤の間に統計学的な有意差は認められなかった。
[上肢筋力合計点数のベースラインから最終評価時点(治験薬投与48週)までの変化量(単位:kg)]
1). プラセボ群:評価例数43、ベースライン(平均値56.31±標準偏差29.29)、変化量(最小二乗平均値-2.99±標準誤差0.87)。
2). 本剤群:評価例数45、ベースライン(平均値55.99±標準偏差26.95)、変化量(最小二乗平均値-2.25±標準誤差0.77)、変化量の群間差0.74[95%信頼区間-1.61,3.09]、P値0.5387。
ベースラインからの変化量を従属変数とし、投与群、時点(投与8、16、24、32、40及び48週)、投与群と時点の交互作用を固定効果、ベースライン値、性及び地域を共変量とする複合対称性共分散構造のGeneralized estimating equation(GEE)モデルより算出。

(保管上の注意)
室温保存。

次の副作用があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止するなど適切な処置を行うこと。
11.2. その他の副作用
1). 精神・神経:(5%未満)頭痛。
2). 消化器:(5%以上)便秘、軟便、(5%未満)口角口唇炎。
3). 肝臓:(頻度不明)ALT上昇、AST上昇、γ-GTP上昇等の肝機能障害。
4). 皮膚・皮下組織:(5%未満)発疹。
5). 筋骨格:(5%未満)四肢痛。
6). 臨床検査:(5%未満)尿中蛋白陽性、尿中ケトン体陽性。

16.1 血中濃度
16.1.1 単回投与
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー患者3例に本剤2gを単回経口投与したときの血清中遊離アセノイラミン酸濃度の推移と薬物動態パラメータは次のとおりであった。
図1 本剤2g単回経口投与前後の血清中遊離アセノイラミン酸濃度の推移
<<図省略>>
表2 本剤2gを単回経口投与したときの血清中遊離アセノイラミン酸の薬物動態パラメータ
＜＜表省略＞＞
16.1.2 反復投与
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー患者15例に本剤1回2gを1日3回食後に48週間経口投与したときの血清中遊離アセノイラミン酸濃度(トラフ値)は次のとおりであった。
表3 血清中遊離アセノイラミン酸濃度の推移
＜＜表省略＞＞
16.2 吸収
外国人縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー患者6例に本剤6gを空腹時又は食後に単回投与したときの血清中遊離アセノイラミン酸濃度の推移と薬物動態パラメータは次のとおりであった。
図2 本剤6gを単回経口投与したときの血清中遊離アセノイラミン酸濃度への食事の影響
<<図省略>>
表4 本剤6gを単回経口投与したときの血清中遊離アセノイラミン酸の薬物動態パラメータ
＜＜表省略＞＞
16.3 分布
ヒトにおけるアセノイラミン酸のタンパク結合率(平均値±標準偏差)は、3.1±3.1%であった(in vitro)。
16.4 代謝
アセノイラミン酸はN-アセチルノイラミン酸リアーゼにより、N-アセチルマンノサミンとピルビン酸に代謝される。ラットに[14C]-アセノイラミン酸20mg/kgを単回静脈内投与したとき、投与24時間までの投与放射能に対する尿中のN-アセチルマンノサミンの排泄率は1.7%であった。
16.5 排泄
縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー患者3例に本剤1回2gを1日3回食後に7日間経口投与したとき、投与24時間までの尿中遊離アセノイラミン酸の排泄量注1)(平均値±標準偏差)は、投与1日目では25.6±8.4mg、投与7日目では29.3±16.0mgであった。
注1)本剤を投与していない状態で測定した24時間までの内因性の尿中遊離アセノイラミン酸の排泄量をベースラインとし、ベースラインで補正した排泄量から算出した。

17.1 有効性及び安全性に関する試験
17.1.1 国内第III相試験①(シアル酸-3試験)
GNE遺伝子変異を有する縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー患者20例(うち6分間歩行試験の歩行距離200m以上が18例)を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験が実施された。その結果、主要評価項目である上肢筋力合計点数のベースラインから最終評価時点(治験薬投与48週)までの変化量は表5のとおりであった。
副作用は25.0%(4/16例)に認められ、口角口唇炎、頭痛、便秘、発疹、四肢痛が各1例であった。
表5 上肢筋力合計点数のベースラインから最終評価時点(治験薬投与48週)までの変化量
＜＜表省略＞＞
17.1.2 国内第III相試験②(NPC-09-1試験)
GNEミオパチー機能活動尺度(GNEM-FAS)の上肢部分の点数が24点以上かつ罹病期間が5年以上15年以下のGNE遺伝子変異を有する縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー患者14例を対象としたプラセボ対照二重盲検比較試験が実施された。その結果、主要評価項目である上肢筋力合計点数のベースラインから最終評価時点(治験薬投与48週)までの変化量は表6のとおりであった。
副作用は認められなかった。
表6 上肢筋力合計点数のベースラインから最終評価時点(治験薬投与48週)までの変化量
＜＜表省略＞＞

18.1 作用機序
18.1.1 本剤は、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー患者の筋組織内における低シアリル化状態を是正し、筋組織の萎縮及び線維化を抑制することで、筋力低下の進行抑制効果を示すと考えられている。
18.2 薬理作用
18.2.1 アセノイラミン酸は、縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチー患者由来の筋管細胞における細胞内シアル酸含量を健康人由来の筋管細胞と同程度まで増加させた(in vitro)。
18.2.2 GNE遺伝子を欠失しヒト変異型GNE遺伝子のみを発現するよう遺伝子改変された縁取り空胞を伴う遠位型ミオパチーモデルマウスに、アセノイラミン酸を約50週間経口投与したとき、筋組織内のシアル酸含量が増加するとともに筋組織の萎縮及び線維化並びに筋力低下の進行が抑制された。